Avons nous trouvé le bon TEMPO dans le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante?

La polykystose rénale autosomique dominante (PKD) est la plus fréquente des maladies génétiques rénales. Elle est responsable de 5 à 10% des cas d’insuffisance rénale chronique terminale dans le monde. Elle se caractérise par le développement de kystes dans le parenchyme rénal qui en le détruisant progressivement vont conduire à une élévation de la tension artérielle, une augmentation du volume rénal, l’apparition de complications hémorragiques (hématurie et hémorragie intrakystique), douloureuses (lithiase, néphromégalie et infections urinaires) et enfin une altération de la fonction rénale. Vous trouverez des notes sur le sujet ici (une soixantaine). Pour mémoire, deux gènes peuvent être mutés PKD1 et PKD2. L’age médian de survenue de l’insuffisance rénale chronique terminale est dépendant du génotype: 54 ans pour les mutations de PKD1 et 74 ans pour celle de PKD2. Il n’y a pas de traitement pour cette maladie. Les inhibiteurs de mTOR ne sont pas efficaces et surtout mal tolérés, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer le volume hépatique et peut être rénal. Aucun traitement n’a pour l’instant montré un bénéfice sur la fonction rénale.

Une des grandes difficultés dans l’évaluation des traitements de la PKD est la lenteur de la dégradation de la fonction rénale. CRISP a permis de mettre en évidence un critère intermédiaire qui peut être aussi un critère clinique pertinent, le volume rénal. Les travaux avec les inhibiteurs de mTOR ont fait douter, malgré tout il reste le seul critère facile d’analyse pour des essais cliniques réalistes dans cette maladie. Je ne vois pas un laboratoire se lancer dans un essai de 10 ans avec un critère principal dur comme la survie rénale. On peut toujours rêver ou espérer.

Les travaux sur la physiopathologie de la polykystose nous ont appris qu’un second messager était particulièrement important dans la croissance des kystes, l’AMPc. Une source principale de cette molécule est la stimulation du récepteur V2 de l’ADH. L’ADH ou AVP ou hormone anti-diurétique ou vasopressine est l’hormone qui régule le bilan de l’eau. Si vous n’avez pas d’ADH ou de recepteur V2, vous présentez un diabète insipide. En pratique, la diurèse peut être d’une 15 de litres par jour dans les cas les plus sévères. Une classe thérapeutique, non disponible en France, les vaptans, bloquent le récepteur V2. Le chef de file, le tolvaptan a une autorisation de mise sur le marché dans les hyponatrémies secondaires à des sécrétions inappropriées d’ADH (SIADH) dans de nombreux pays (pas en France, petit problème sur le prix, je crois). Plusieurs articles ont montré dans des modèles murins de PKD l’intérêt de bloquer la production d’AMPc en bloquant le récepteur V2.

  1. Torres, Vicente E, Xiaofang Wang, Qi Qian, Stefan Somlo, Peter C Harris, et Vincent H Gattone. « Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease ». Nature Medicine 10, no. 4 (avril 2004): 363-364.
  2. Gattone, Vincent H, 2nd, Xiaofang Wang, Peter C Harris, et Vicente E Torres. « Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist ». Nature medicine 9, no. 10 (octobre 2003): 1323-1326.

Près de 10 ans, après le premier article sur le sujet, les résultats de l’utilisation d’un aquarétique chez l’homme sont publiés dans le NEJM. Il aura fallu 8 ans entre la démonstration de l’efficacité dans un modèle murin avec une mutation dans Pkd2 et les résultats d’un essai thérapeutique multicentrique, randomisé, en double aveugle. C’est court et long. Court pour le chercheur, on ne peut que féliciter V. Torres dont l’énergie a permis l’obtention rapide de ces résultats, long car les patients et leur familles sont à juste titre impatients. Cet essai est TEMPO3:4.

  1. Torres, Vicente E., Arlene B. Chapman, Olivier Devuyst, Ron T. Gansevoort, Jared J. Grantham, Eiji Higashihara, Ronald D. Perrone, Holly B. Krasa, John Ouyang, et Frank S. Czerwiec. « Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease ». New England Journal of Medicine

Les auteurs ont inclus dans 129 centre de 2007 à 2009, 1445 patients, randomisés avec un ratio de 2 pour 1 entre un groupe Tolvaptan (961 patients) et placebo (484 patients). Les patients devaient être porteur d’une polykystose rénale autosomique dominante (critères de Ravine), avoir de 18 à 50 ans, présenter un volume rénal mesuré en IRM supérieur à 750 ml et enfin avoir une clairance de la créatininémie estimée par la formule de Cockroft et Gault supérieure à 60 ml/mn. Le critère principal d’évaluation est le changement annuel du volume rénal par rapport à la baseline mesuré en IRM. Les critères secondaires sont un composite de la progression clinique de la PKD (douleur, HTA, albuminurie, et diminution de 25% de la réciproque de la créatinine), la différence entre les pentes de diminution de la la réciproque de la créatinine, chaque point du composite, les effets secondaires, un peu de pharmacocinétique. Le choix des auteurs pour évaluer la fonction rénale (réciproque de la créatininémie) est un peu étrange mais classique, d’autant plus qu’à l’époque de l’écriture du protocole aucune formule n’était très efficace pour évaluer le débit de filtration glomérulaire (DFG) avec des valeurs supérieurs à 60 ml/mn/1,73m2, depuis la formule CKD-Epi est arrivée. Les auteurs l’utiliseront bien qu’elle ne soit pas mentionnée dans le protocole. Si vous n’avez jamais vu un protocole d’un essai de l’industrie, je vous conseille de le regarder sur le site du NEJM puisqu’il est accessible. C’est instructif. La prise de Tolvaptan se faisait en deux fois, une prise matinale et vespérale. Il y avait une escalade de dose: 45-15mg pour commencer, puis 60-30 et si la dose était supportée 90-30.

Les caractéristiques démographiques des deux populations de patients ne sont pas statistiquement différentes, en caricaturant, il s’agit de blancs (80%), sans insuffisance rénale (DFG moyen 80 ml/mn), majoritairement hypertendus (80%), traités par bloqueurs du SRAA (70%) avec un volume rénal important (1600ml en moyenne). 77% des patients du groupe Tolvaptan ont fini l’étude contre 86% du groupe placebo. Le critère principal d’évaluation ne sera analysable que chez 842 patients sous tolvaptan (87,6%) contre 465 patients du groupe placebo (96,1%). Les autres critères secondaires seront évalués dans toute la cohorte. On peut constater que presque 1/4 des patients sous tolvaptan arrête l’étude essentiellement en raison des effets secondaires, de plus 10% patients sous le vaptan ne sont pas analysables en IRM. On peut se poser légitimement la question de l’impact sur les résultats. La mesure centralisée du volume rénal en IRM n’est pas facile.

Pour confirmer, la tolérance moyenne de cette molécule (10% d’arrêts de plus pour effets secondaires dans le groupe T par rapport au placebo), l’analyse de l’adhésion au traitement montre que moins de patients sous tolvaptan prennent 90% des prises médicamenteuses (88% vs 93%). La dose moyenne prise dans le groupe T est de 95 mg contre 110 mg dans le placebo, enfin et plus important seulement 55% des patients ayant fini l’étude ont pu prendre la dose complète de tolvaptan contre 83% des patients placebo. On peut conclure que la prise d’une pleine dose de tolvaptan n’est possible que chez moins de la moitié des patients inclus. Il serait intéressant d’avoir une analyse sur le critère primaire en fonction des doses prises, cette analyse n’était pas, malheureusement, prévue dans le protocole.

La prise de tolvaptan est associée à une augmentation moindre, 2,8% (2,5-3,1), du volume rénal sur trois ans comparé à la prise du placebo, 5,5% (5,1-6,0). La différence est statistiquement significative. Le tolvaptan diminue de 2,7% par an le taux d’augmentation rénale. Le résultat graphique est parlant.

Un résultat très intéressant se trouve dans les supplementary data.

On voit un effet majeur de la molécule sur le volume rénal durant la première année, traduisant probablement un effet sur le remplissage des kystes. Le blocage de la sécrétion transepithéliale jouerait un rôle important dans cette diminution rapide. La différence de croissance se maintient après mais à un niveau moins important, voir s’émousse avec le temps. Je vous conseille de regarder le tableau S2 des supplementary qui donne les valeurs absolues en ml.

Le critère secondaire très attendu est l’effet sur la fonction rénale. Le tolvaptan ralentit la diminution de la dégradation de la fonction rénale. Je ne vous donne pas les valeurs avec la réciproque de la créatinine qui est une valeur difficile à interpréter pour le clinicien de base que je suis. Je préfère la valeur de créatininémie, dans le groupe tolvaptan elle augmente de 93 µmol/l à 107 µmol/ contre 92 µmol/l à  112 µmol/l dans le groupe placebo. Si l’effet sur le volume rénal est très précoce celui sur la fonction rénale est décalée apparaissant après la première année. J’aime bien l’analyse avec les valeur du DFG qui montre que le tolvaptan améliore la pente de décroissance du DFG de 0,98 ml/mn/1,73m2/an (0,6-1.36).

La prise de tolvaptan pendant 3 ans va faire gagner 3 ml/mn/1,73m2 de diminution du DFG. Si on évalue la chute du DFG chez un patient porteur d’une PKD à -4ml/mn/1,73 m2/an, en 20 ans, si sa fonction rénale est normale (95 ml/mn/1,73m2), il présentera une insuffisance rénale chronique terminale avec un DFG à 15 ml/mn/1,73m2. Avec le tolvaptan, le gain de 1 ml/mn/1,73m2/an permettra d’avoir un DFG à 35 ml/mn/1,73m2. On peut estimer le gain de survie rénale à 6 ou 7 ans, ce qui n’est pas mal. Ce calcul hypothétique, ne tenant pas compte d’une modification de la vitesse de décroissance, de l’utilisation de la molécule dans la vraie vie, montre l’avancée que peut apporter le tolvaptan dans la prise en charge des patients atteints de PKD. De plus, l’autre critère secondaire principal montre un bénéfice pour le patient. Il faut remarquer que la progression de l’HTA n’est pas modifiée par la prise de tolvaptan.

Nous avons eu une vision optimiste sur le tolvaptan. Passons au point noir, qui est la tolérance du traitement, la plainte essentielle, majeure est du à l’effet aquarétique de la molécule avec plus de soif, plus de polyurie, plus de nycturie, plus de pollakiurie, et un résultat inattendu plus de cytolyse hépatique dans le groupe traité. Il n’y a pas eu de décès pendant l’étude. 15% des patients arrêtent le traitement en raison des effets secondaires dans le groupe tolvaptan contre 5% dans le groupe placebo. Les effets secondaires plus fréquents dans le groupe placebo sont ceux liés à la progression de la polykystose rénale, en particulier la douleur alors que dans le groupe tolvaptan, ils sont du au médicament. Ce problème lié aux effets secondaires n’est pas une surprise.

Cet article est important pour les patients atteints de cette maladie et la communauté néphrologique. Pour la première fois nous avons une molécule qui peut espérer faire gagner quelques années de vie libre de dialyse. L’objectif est modeste mais pour un individu et la société gagner entre 5 et 10 ans sans traitement de l’insuffisance rénale chronique terminale est intéressant. Nous ne guérirons pas la PKD avec le tolvaptan, c’est clair, mais c’est un début, après tant de déceptions dans le domaine. J’y vois un important message d’espoir pour les patients. J’espère qu’il poussera l’industrie à continuer des essais thérapeutiques dans cette maladie. L’article à des limites, perdus de vue, différence dans la fréquence d’évaluation du critère principal entre les deux populations, évaluation du DFG par une estimation et non une mesure. Mais la principale pour la pratique est l’absence d’analyse comparant l’évolution du volume rénal et de la fonction rénale en fonction de la dose effectivement prise de la molécule. C’est une question très importante, quelle posologie donnée pour avoir une efficacité et le moins d’effets secondaires? Faut il viser la posologie maximale au risque que de nombreux patients ne soient pas observants? Faut il chercher la dose minimale, au risque de ne pas dégager de bénéfice sur la progression de la maladie? Beaucoup de questions pour le clinicien prescripteur qui seront probablement analysées dans une étude post hoc. L’autre problème majeur sera la tolérance. J’ai inclus dans cet essai des patients, ceux sous tolvaptan ont eu une franche diminution de la qualité de vie (non évalué dans ce travail). Quand vous conduisez un camion et que vous urinez 8 litres par jour, la vie peut devenir compliquée. Après la fin de l’étude, le laboratoire proposait aux patients de poursuivre le traitement. Un de ceux qui a refusé m’a dit:

« Écoutez docteur, depuis que j’ai arrêté, pour la première fois depuis trois ans, je fais des nuits complètes sans me lever pour boire. Je le reprendrai, peut être, mais uniquement si ça marche. »

On peut conclure que ce produit apporte un bénéfice au patient, au prix d’effets secondaires, qu’il ne faut pas minimiser. Encore une fois, nous sommes embarqués dans la galère de la balance bénéfice risque. Depuis la publication, je réfléchis aux patients à qui je le proposerai. J’aurai tendance à le donner à des patients jeunes avec de gros reins, un DFG estimé inférieur à 70 ml/mn/1,73m2 et une histoire familiale faisant craindre une évolution rapide, étant motivés et prêt à vivre avec une bouteille d’eau à la main et proche de toilettes.

C’est un très bon article, un « must to read » pour tous néphrologues. Il est l’aboutissement d’une belle aventure scientifique montrant l’intérêt de la recherche fondamentale et des modèles animaux pertinents pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Un très bel exemple du concept « From Bench to Bedside ». J’espère que la réalité ne nous décevra pas et que nous pourrons vivre avec nos patients une belle aventure thérapeutique.

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7 réponses à Avons nous trouvé le bon TEMPO dans le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante?

  1. Dom dit :

    Merci beaucoup pour cette analyse éclairée !

  2. Malla dit :

    Je voudrais connaitre les traitements par les plantes de la polykystose rénale.

  3. Ping : La fin d’un espoir dans le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante | PerrUche en Automne

  4. Thomas dit :

    Bonjour, en 2013 une étude britannique a montré, au niveau d’une lignée cellulaire rénale, que la naringénine, un composé du pamplemousse, stoppait la formation des kystes. Qu’en pensez-vous ?
    Et aussi avez vous des nouvelles du protocole étudiant l’effet sur la progression des kystes lorsqu’on boit de grandes quantités d’eau (la production d’ADH baisse avec l’osmolarité plasmatique, consommer beaucoup de liquide pouvant s’apparenter à prise de Tolvaptan).

    Sinon aux dernières nouvelles la piste Tolvaptan est abandonnée car sur le long terme, trop de risques d’effets secondaires sur le foie …

    • PUautomne dit :

      Le pamplemousse ayant régulièrement déçu nos espoirs dans ses vertus thérapeutiques, je suis réservé. Il a été publié les résultat d’un travail montrant que l’on pouvait effectivement diminuer l’osmolalité urinaire chez les patients avec une polykystose en buvant de grande quantité d’eau. A mon avis, ça n’ira pas beaucoup plus loin. Il est amusant de lire une information qui a donné lieu à une note entière dans les commentaires http://perruchenautomne.eu/wordpress/?p=1509 fouiller un peu dans mon fouillis peut avoir un intérêt.

  5. Ping : Le tolvaptan a reçu un accord de commercialisation pour le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante par le commission européenne | PerrUche en Automne

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