Epissage et insuffisance rénale chronique

L’insuffisance rénale chronique se caractérise pas l’accumulation de toxines urémiques qui sont normalement épurées par le rein. Les mécanismes moléculaires conduisant ces petites molécules aux complications sont mal connus. Certaines toxines modulent l’activation d’un facteur de transcription comme AHR modifiant ainsi l’expression des gènes au niveau transcriptionnel, l’homocystéine modifie la méthylation des gènes et ainsi joue sur la transcription. Il existe finalement peu de données expliquant comment l’urémie modulent l’expression génique en dehors d’un contrôle transcriptionnel.

Un niveau important de la régulation post-transcriptionnelle est la modulation du phénomène d’épissage. Comme vous le savez, les gènes sont composés d’introns et d’exons. Les exons codent l’information qui permettra la production d’une protéine. Les introns, s’ils sont transcrits, ne seront pas traduits. L’ARN messager doit « murir ». Les introns sont enlevés pour mettre bout à bout les exons et produire une information facilement traduisible. Les cellules sont capables d’épisser alternativement les ARNm prémessager. Ceci augmente de façon très importante la complexité de l’information codée par un nombre limité de gènes. Il est estimé qu’en moyenne il existe trois à quatre formes épissées alternativement par gène. 75% des gènes humains sont épissés. La cellule multiplie ainsi par trois sa capacité informationnelle de façon assez simple.

L’épissage est rencontré en pathologie essentiellement dans les maladies génétiques. Des mutations des sites consensus d’épissage peuvent entrainer des anomalies d’épissages qui vont conduire à la production d’un ARNm qui ne codera plus la bonne information et pourra ainsi être responsable, essentiellement par défaut de production de la protéine, d’une maladie génétique.

En dehors des maladies génétiques, c’est essentiellement dans le domaine du cancer que des anomalies de l’épissage ont été identifiées. Ceci à pu conduire certaines sociétés à proposer cette approche comme aide au diagnostic et à la prise en charge. En dehors du cancer et de la réponse à des médicaments, les modifications du transcriptome induites par une perturbation de la machinerie d’épissages a été peu ou pas étudiées en pathologie.

Un article, publié récemment, analyse un possible rôle des anomalies d’épissage dans l’insuffisance rénale chronique.

Sallée, Marion, Michel Fontès, Laurence Louis, Claire Cérini, Philippe Brunet, et Stéphane Burtey. « Alternative Splicing Events Is Not a Key Event for Gene Expression Regulation in Uremia ». PLoS ONE 8, no 12 (16 décembre 2013): e82702. doi:10.1371/journal.pone.0082702.

Il s’agit du premier article s’intéressant à ce problème. Les auteurs ont identifié un épissage alternatif de PKD1 dans les leucocytes de patients insuffisants rénaux chroniques. Cette découverte est du au hasard. Lors de la mise au point d’une nouvelle stratégie, par RT-PCR, pour identifier des mutations de ce gène responsable de la polykystose rénale autosomique dominante, un des auteurs a constaté que l’exon 30 était absent chez les patients hémodialysés mais présent chez les membres d’une même famille sans insuffisance rénale mais porteurs de la maladie. Cette anomalie de l’épissage n’était pas responsable de la PKD.

Pour confirmé ce phénomène, les auteurs ont recherché la présence de l’épissage dans un groupe de patients hémodialysés chroniques, où il est présent dans 100% des cas, de patients avec une insuffisance rénale chronique, il est présent dans 75% des cas et enfin dans un groupe contrôle, l’épissage est présent dans 30% des cas. Cet épissage est significativement plus fréquemment rencontré chez les patients insuffisants rénaux chroniques que chez les contrôles.

Les auteurs ont décidé de réaliser une étude in vitro à la recherche de nouveau épissage. La technique choisie a été celle des puces exoniques, il s’agit de microarrays d’expression sur lesquelles l’ensemble des exons est présent. Grâce à un traitement bio-informatique, il est possible de définir entre deux conditions si il existe des épissages alternatifs présents. Les auteurs ont comparé des fibroblastes exposé à un pool de sérum urémique (fonds de tube de 30 hémodialysés chroniques) à des cellules exposées à un sérum contrôle indemne d’insuffisance rénale chronique. Après trois jours de culture, les ARN sont extraits et hybridés sur les puces. Les résultats sont décevants car un seul épissage alternatif a pu être identifié. Le gène différentiellement épissé est ADH1B.

Si l’insuffisance rénale chronique peut être associée à l’apparition d’épissage alternatif de certains gènes, ce n’est pas un phénomène fréquent. Il est probable que cette voie de régulation de l’expression génique joue un rôle limité.

La publication de résultats négatifs reste rare et difficile. Elle est néanmoins importante car elle peut éviter à d’autres groupes de se lancer dans des expériences futiles. Les expériences négatives font aussi avancer la connaissance.

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