Prévenir la thrombose sans augmenter le risque de saignement, un Graal médical

La thrombose artérielle (accident vasculaire cérébral ischémique, infarctus) ou veineuse (phlébite, embolie pulmonaire) est un événement clinique fréquent. Sa prévention est un enjeu majeur dans la médecine contemporaine. Nous avons des molécules efficaces, héparines, AVK, antiXa, inhibiteur de la thrombine, le prix à payer est une augmentation du risque de saignement.

Le choix d’anticoaguler un individu repose sur une analyse de la balance bénéfice (prévention de la thrombose) et du risque (hémorragie). C’est un exercice difficile. Le rêve du médecin serait d’avoir une molécule qui prévienne la formation du caillot sanguin dans les vaisseaux sans augmenter le risque de saignement. Ceci semble antinomique. Je vous rappelle que chez l’insuffisant rénal chronique, il y a aussi bien une augmentation du risque thrombotique qu’hémorragique. On peut imaginer des cas où le risque thrombotique est diminué sans augmentation des saignements.

La coagulation est une cascade qui conduit à la formation d’un thrombus constitué de fibrine. Il y a deux voies, extrinséque et intrinséque. L’initiation de la thrombose passe essentiellement par la voie dite extrinséque dépendant du facteur tissulaire. La voie intrinséque est probablement impliquée dans le maintien du thrombus.

coag

Mutch NJ. Emerging roles for factor XII in vivo. J Thromb Haemost 2011; 9: 1355–8.

La coagulation est explorée en routine par deux tests, le TCA et le TP. Le TCA explore la voie intrinséque plus le facteur X, V, II. Un allongement du TCA s’accompagne d’une augmentation du risque hémorragique sauf dans deux cas, présence d’un anticoagulant circulant type lupique ou déficit en facteur XII.

Le facteur XII ou facteur Hageman s’accompagne d’un allongement du TCA mais il n’y a pas d’augmentation du risque hémorragique. Il avait été suggéré que ce déficit s’accompagnait d’une augmentation du risque thrombotique, Mr Hageman est mort d’une embolie pulmonaire massive. Ceci n’a jamais été confirmé. Le facteur XII n’a jamais beaucoup excité les foules. L’intérêt pour cette molécule contact a été relancé quand la souris KO a été générée. Ces animaux n’ont pas d’augmentation du risque hémorragique et thrombosent moins après une agression vasculaire type FeCl3. L’inhibition du facteur XII pourrait être le Graal de l’anticoagulation.

Le groupe de T. Renné, le pape du Facteur XII, vient de publier dans Science translationnal medicine, la production, la caractérisation et premières données d’efficacité d’un anticorps monoclonal inhibant le FXIIa (la forme active du XII).

  1. Larsson, Magnus, Veronika Rayzman, Marc W. Nolte, Katrin F. Nickel, Jenny Björkqvist, Anne Jämsä, Matthew P. Hardy, et al. « A Factor XIIa Inhibitory Antibody Provides Thromboprotection in Extracorporeal Circulation Without Increasing Bleeding Risk ». Science Translational Medicine 6, no 222 (2 mai 2014): 222ra17‑222ra17. doi:10.1126/scitranslmed.3006804.

Ce travail est publié avec les membres d’une société pharmaceutique et T. Renné a un brevet sur l’inhibition du XII.

Les auteurs ont identifié un anticorps monoclonal inhibant le XIIa en screenant un banque de phages. Le petit nom de cette molécule est 3F7. Ils ont confirmé in vitro qu’il inhibait la voie extrinséque de la coagulation. Il allonge bien le TCA, inhibe la production de thrombine. Ils ont ensuite montré qu’il inhibait la formation d’un thrombus in vitro dans une chambre de flux quelque soit le niveau de shear stress. Il y a un effet dose. Après ces jolies manip in vitro, ils sont passés à l’animal. Les deux modèles de thrombose utilisés sont classiques, FeCl3 dans la carotide de souris et fistule artério-veineuse de lapin. Le 3F7 prévient la thrombose dans ces deux modèles sans augmenter le saignement par rapport au groupe contrôle. Ces résultats sont assez impressionnants pour enfoncer le clou, les auteurs ont crée un modèle original d’ECMO chez le lapin. Ils ont comparé l’héparine, la molécule de référence actuellement utilisée chez l’homme, à 3F7. L’anticorps monoclonal fait aussi bien en terme de prévention de thrombose du circuit extra-corporel que l’héparine. Le plus du produit est qu’il n’y a pas d’augmentation du risque hémorragique, les animaux traités saignent comme les animaux non anticoagulés qui perdent immédiatement le circuit. La réduction du volume sanguin perdu par rapport à l’héparine est de 5ml/10 minutes.

Ce papier est remarquable. Il est clair, bien présenté. La démarche intellectuelle est brillante. Les résultats font rêver. Si les données présentaient ici se confirment chez l’homme, une révolution est en marche dans l’anticoagulation. Je ne sais pas si un jour l’inhibition du facteur XII préviendra efficacement un AVC chez un patient avec une fibrillation auriculaire, mais il est sur que pour toutes les personnes confrontées à l’utilisation d’un circuit extra-corporel, l’efficacité en ECMO est excitante.

Si nous pouvons dialyser des patients à risque hémorragique avec une molécule qui prévient la thrombose du circuit sans faire saigner, la prise en charge de nos patients va être bouleversée. La thrombose du circuit d’hémodialyse est un problème majeur et quotidien. Le saignement chez le dialysé aussi. Nous sommes toujours sur la crête pour à la fois prévenir la perte de circuit et éviter l’hémorragie surtout en péri-opératoire. Il a été montré que le facteur XII était activée par certaines membranes de dialyse son inhibition parait logique. Je suis convaincu que la prévention de la thrombose du circuit de dialyse pourrait être un débouché majeur pour un inhibiteur du XIIa.

En attendant, les essais chez l’homme, lisez ce magnifique article. L’histoire est belle, d’une maladie rare, responsable d’une anomalie biologique, à la souris invalidée avec un phénotype amusant jusqu’à la molécule efficace en pré-clinique. Un très bel exemple de médecine translationnelle, je suis époustouflé par la qualité et l’intelligence de la démarche. J’espère que l’histoire se finira bien avec l’application clinique car pouvoir anticoaguler sans faire saigner… Le Graal est peut être le nombre 12, comme les apôtres.

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Une réponse à Prévenir la thrombose sans augmenter le risque de saignement, un Graal médical

  1. nfkb dit :

    méfions nous quand même… c’est tout de même Judas qui est cité comme le douzième apôtre dans les évangiles 😉

    (au moment de la formation du groupe)

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