Troisième jour à la Kidney Week 2014

Ce matin encore des prix, quand je vois le petit film sur Scribner j’ai toujours un frisson. Une des plus grandes injustices scientifiques est que Kolff et Scribner n’aient pas reçu le Nobel pour l’invention de l’hémodialyse et son utilisation en chronique. Cette technique a sauvé des millions de patients.

La conférence « state of the art », « Realizing the promise of nanomedicine » par Chad A Mirkin a été une fantastique publicité pour la technologie inventée par le monsieur. Une homme qui commence en citant Feynman et sa vision de la nanomédecine en 1959 ne peut pas être fondamentalement mauvais. Je m’attendais à une vision plus large de l’utilisation des nanotechs dans le champs médical. Nous avons eu droit uniquement à la mise en avant de sa stratégie reposant sur les SNAs (spheric nucleic acid), qu’il a décrit. C’est un bon exemple car le passage à la dimension nano change radicalement les propriétés de l’ADN. Les SNAs rentre facilement dans la cellule et rapidement sans la léser. Les SNAs échappent à la réponse immune. Les SNAs grâce à Sa technologie Verigene fait du diagnostic, grâce à Sa technologie Nanoflare fait du traitement, les SNAs font tout. L’exemple diagnostic mis en avant est drôle, c’est la pharmacogénétique de la coumadine qui a bien du mal à montrer son intérêt. Pour l’application thérapeutique, il prend l’exemple du glioblastome avec des SNAs ayant une activité siRNA ciblant BCL2l12. Les résultats sont impressionnants. Il passe à la clinique bientôt. Les SNAs dans leur version actuelle ont deux problèmes. Il rentre par un seul type de récepteur si il n’y est pas là, pas d’entrée. Lle cœur du SNA est l’or qui peut poser quelques problèmes de toxicité au long cours.  Il a fait le job de commercial de sa vision des nanotech en médecine. Je trouve que ça manquait d’une vue plus globale.

Maintenant les essais cliniques, avec la session High impact clinical trials qui fut une longue litanie de résultats négatifs. Ce fut assez réjouissant. Les auteurs faisaient un peu la gueule.
Les deux premières présentations sont faites par A. Chapman et V. Torres. Le NEJM a fait qu’avant la conférence, nous pouvions accéder aux résultats des deux essais très attendus issus d’HALT-PKD, cassant un peu le suspense. C’est 1000 patients inclus, 8 ans de suivi, une méthodologie impeccable, HALT-PKD est une mine pour les néphrologues et les personnes s’intéressant à la polykystose rénale autosomique dominante. L’essai 1, comparant une stratégie de contrôle de la tension artérielle stricte avec un objectif 95-110/60-75 contre une TA plus laxiste (120-130/80), est positif sur le critère primaire qui était la réduction de l’augmentation du volume rénal. Par contre il n’y a pas d’effets sur la perte de fonction rénale. L’essai 2 comparait une stratégie simple blocage du SRAA contre double blocage. Il est négatif sur le critère principal qui était un composite décès, IRCT et perte de 50% du DFG. Les deux essais ont le mérite de simplifier la vie du néphrologue et des patients. Je pense qu’il faut garder un objectif tensionnel raisonnables (130/80 mm Hg) sauf si vous voulez à tout prix réduire l’hypertrophie ventriculaire gauche et la taille des reins de 15% auquel cas il faut se motiver pour baisser drastiquement la tension sans certitude sur la survie rénale. Il ne faut pas se casser la tête avec le double blocage dans cette maladie. L’éditorial est très bien. Je reviendrai sur ces deux essais de façon plus détaillée après une lecture attentive.
Troisième travail présenté par V. Perkovic, ADVANCE-ON, il s’agit du suivi de la cohorte ADVANCE publié en 2008 dans le NEJM. J’avais dit tout le bien que je pensais de ce travail. Les résultats principaux ont été publiés en 2014. Ici, on s’intéresse au bras contrôle strict de la glycémie et son effet sur la mise en dialyse. Il existe une réduction de 46% du risque d’être en dialyse à 10 ans si vous étiez dans le bras contrôle strict. L’interprétation des résultats doit être prudente car le nombre d’événements est faible. De plus, cet effet est gommé si la TA est mal contrôlée et chez les patients avec un DFG <60 ml/mn à l’inclusion. Quand on sait que le contrôle strict de la glycémie dans le diabète de type 2 n’a pas d’impact bénéfique sur la survie, ces résultats n’incitent pas chez les patients que je vois en consultation à viser des HbA1c <7%.
Quatrième travail, JR Voelker (laboratoire Lilly) présente l’utilisation d’un anticorps anti-TGFb (LY2382770) dans la néphropathie diabétique on the top de blocage du SRAA. Faisons court, ça ne marche pas. Aucun effet sur rien, et voilà comment on enterre une molécule avec un fort rationnel préclinique. On ne le répétera jamais assez, il faut des essais randomisés en double aveugle avant de conclure à l’intérêt d’une molécule.
Ensuite, le Dr D. Miskulin vient nous présenter le premier essai randomisé en double aveugle de correction de la « carence » en vitamine D chez le patient hémodialysé. Le critère principal est la réduction des besoins en érythropoïétine. Ce serait une des vertus magiques de la vitamine D. 276 patients inclus traités pendant six mois. Bonne nouvelle donner de la vitamine D faut augmenter les taux circulants de 25OHD3 par contre ça n’a aucun effet sur le critère principal, ni sur aucune valeur biologique, pas de modification de la calcémie de la phosphorémie, de la PTH, etc. Çà n’a aucun effet ni bénéfiques ni maléfiques. Je crois qu’il va falloir arrêter de délirer sur la vitamine D et ses effets pléiotropes miraculeux.
AX Garg vient présenter en 6é position l’impact de la prise de clonidine ou d’aspirine avant une chirurgie sur le risque d’insuffisance rénale aiguë en post opératoire. C’est une sous analyse de POISE-2 qui a été publiée cette année. Un échec total et un effet délétère des deux avec une augmentation des IRA les plus graves, en particulier dans le groupe aspirine. Il faut noter que ceux qui saignent le plus sont les patients avec un DFG<60 ml/mn à l’inclusion et ils feront plus d’IRA nécessitant la dialyse. Et oui le patient avec une maladie rénale chronique a un risque hémorragique accru. Vite on oublie ces deux molécules en pré-op.
Le seul essai franchement positif est présenté par AS Yevzlin, il montre que l’utilisation d’un stent couvert (Fluency plus) est un bon traitement des resténoses intrastent  des abords vasculaires de dialyse. Les résultats sont impressionnants aussi bien en terme de fonctionnalité de l’abord vasculaire à 6 mois que de résultats angiographiques à 3 mois (80% sans restenoses contre 20% sans dans le groupe angioplastie seule). La publication va être rapide, j’espère, car elle aura un impact important pour nos patients. Bard vient d’avoir un accord FDA dans cette indication.
Un résultat mifigue -miraisin présentait par  MG Jardine, l’essai ACTIVE dialysis multinational trial. 200 patients randomisé dans un bras au moins 24heures de dialyse par semaine contre un bras 12-18h pendant un an. Le critère principal est la qualité de vie. Pas de différence significative, mais sur la partie psychique de la qualité de vie on observe un petit moins bien dans le bras dialyse longue, pour la partie physique un mieux statistiquement significatif est mis en évidence. Sur des critères biologiques, dialyser plus améliore tout. Cet essai est important car il montre que le temps de dialyse pourrait être important pour améliorer le pronostic des patients, mais il y a un obstacle important l’adhésion du patient au projet. J’attends avec impatience la publication. Une grosse limite de ce travail, à mon sens, est le biais de sélection car la mortalité dans le bras dialyse courte est de 2% contre 5% en longue ce qui est faible.
Finissons cette session avec le traitement de l’insuffisance rénale aigue post chirurgie cardiaque avec des cellules souches mésenchymateuses. M Swaminathan nous présente les résultats de ce travail. 156 patients randomisés sur 1990 éligibles (grosse question de faisabilité) la moitié reçoit par voie endovasculaire les AC607, l’autre rien. Il n’y a strictement aucune différence entre les deux groupes en terme de vitesse de récupération rénale. Ce n’est pas demain que la thérapie cellulaire va  traiter l’insuffisance rénale aigüe.
Cette session était passionnante et enthousiasmante car elle montre le dynamisme de la communauté néphrologique pour la prise en charge thérapeutique des patients avec des maladies rénales. La négativité des résultats montre que nous devons avoir de nouvelles approches pour améliorer le pronostic de nos patients.

J’ai ensuite assisté à peut être la meilleure session du congrès. Il s’agissait des relations peau-rein. Les quatre présentations furent fabuleuses. Je ne vais pas rentrer dans le détail des topos mais vous signaler les articles correspondants.
Le premier orateur est l’immense RS Johnson, il nous a présenté son travail sur HIF1 et HIF2 et la balance entre les deux. Il a surtout montré son modèle de souris spécifiquement invalidé dans les kératinocytes pour l’un ou l’autre de ces HIF. Il montre que la simple inhibition dans la peau des HIF va moduler le niveau de tension artérielle. Le KO de HIF1 entraine une HTA alors que le KO de HIF2 entraine une baisse de la TA PNAS-2013-Cowburn-17570-5. C’est une preuve splendide que la peau est un organe actif avec des impacts importants sur la fonction cardiovasculaire.
Le deuxième orateur, probablement le meilleur est RB Weller, un dermatologue écossais qui a fait un immense numéro, démontant l’importance de la vitamine D (un surrogate pour l’exposition solaire), remettant en question l’intérêt de se protéger du soleil, son analyse de l’essai de Nambour est terrible. Il montre que la fréquence de l’HTA augmente avec la latitude, suggérant un effet des UV sur le contrôle de la TA. Il montre que plus on s’expose au soleil moins on meurt (ce point est très discutable vu l’étude qu’il cite). Le coeur de sa présentation est cet article jid201427a. Où il montre que la peau est un réservoir de NO qui est mobilisable par l’exposition aux UVA. L’exposition aux UVA entraine une vasodilatation et fait baisser la TA de façon significative. La présentation fut vraiment brillante et drôle. La peau est un organe important pour le contrôle tensionnel et l’exposition solaire est peut être bonne pour la santé. J’imagine comme il doit faire hurler dans les congrès de dermatologie.
Le troisième orateur SH Karbach nous montre un modèle de souris avec un psoriasis (transgénique surexprimant l’il17). Cette souris en plus d’avoir des lésions cutanées a une pathologie cardiovasculaire sévère probablement responsable d’une diminution de leur espérance de vie. Elles ont une dysfonction endothéliale, une HTA, une hypertrophie ventriculaire gauche et une infiltration de l’aorte par des PNN et des monocytes. Ceci est complétement corrigé par un anticorps anti-Il17. Ce travail donne un rationnel physiopathologique fort aux observation que le fait d’avoir un psoriasis est un facteur de risque cardiovasculaire. L’article est là Arterioscler Thromb Vasc Biol-2014-Karbach-ATVBAHA.114.304108.
Le dernier orateur est FC Luft, il vient nous montrer comment son groupe est en train de changer la physiologie du sodium. Ses travaux sont fascinants. Ils ont montré que probablement il y a un secteur supplémentaire qui fixe le sodium dans la peau mais pas seulement. Le sodium se lie aux proteoglycans. Il est mobilisé par les macrophages. Il montre de façon très convaincante que la natriurèse est probablement un très mauvais reflet de l’apport en sel du fait d’un rythme d’excrétion de 7 jours. Il remet en cause toutes nos convictions. J’avais un peu lu, mais je vais me plonger dans leur travaux. Pour commencer avec ça Spooky sodium.
Cette session fut un véritable bonheur intellectuel. Il aurait été dommage de s’en priver.

J’ai fini ma journée avec la session biomarqueurs dans la maladie rénale chronique. Il n’y eu pas de scoops, beaucoup d’échecs dans l’identification de marqueurs pour mieux préciser le risque de progression, sauf peut être l’ajout de la beta2 microglobuline et de la serum b trace protein dans un modèle. Le seul travail vraiment convaincant fut celui de Zocalli qui montre que la FE du phosphore rajoute une information à la valeur du DFG pour préciser le risque de dégradation de la fonction rénale. J’ai appris trois choses, regarder des métabolites éliminés par le tubule est essentiel, combiner les marqueurs parait indispensable et enfin il faut un statisticien spécialisé dans le domaine pour faire quelque chose de bien.

Encore une belle journée de science, j’aime vraiment ce congrès. J’apprends plein de choses, j’ai des idées et cette effervescence intellectuelle me donne envie d’aller de l’avant, malgré les embuches.

 

 

 

 

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