Le futur est aujourd’hui avec les Mabs anti-PCSK9

peanuts_PKCS9bDeux articles publiés dans le NEJM nous rappellent que le traitement de l’hypercholestérolémie reste un enjeu majeur, du moins pour l’industrie. Les deux approches ont la même cible PCSK9 et utilisent un anticorps monoclonal. Je ne reviens pas sur le rationnel hypocholéstérolémiant de viser cette protéine. OSLER est un essai ouvert randomisé sponsorisé par Amgen. Il y a en fait deux essais. Le critère principal d’évaluation est la sécurité de la molécule. En passant vous remarquerez comment dans le titre l’efficacité est mise en avant, « Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events » au détriment de l’objectif principal du travail. ODYSSEY LONG TERM est un essai randomisé en double aveugle contre placebo sponsorisé par Sanofi. Le critère principal est ici la baisse du LDL cholestérol à 24 mois. Le titre est un peu plus vrai « Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events ». Il faut noter que l’effet sur les événements cardiovasculaires est une analyse post hoc. Dans ces deux essais, plusieurs milliers de patients sont inclus. Les résultats sont assez similaires et bien résumés dans l’édito compagnon. Le cholestérol baisse dans le bras Mab par rapport au placebo. Au niveau sécurité, il semble que les molécules soient sures, avec une petite interrogation sur le risque neurocognitif, rien de dramatique, mais à garder en tête pour que les patients ne la perde pas. Ce qui vaut le NEJM à ces deux essais d’efficacité sur un critère intermédiaire ou de sécurité. Ce n’est pas l’analyse des critères principaux, mais le bénéfice en terme de prévention des événements cardiovasculaires. Ces deux molécules diminuent la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. Il s’agit d’analyses secondaires ou post hoc qui n’ouvrent que des pistes, mais elles sont fièrement annoncées dès le titre.

Les voici, pour Odyssey (tableau) puis Osler (figure).

ODYSSEY_CV OSLER_CVVous pouvez constater les effets majeurs de ces molécules sur la survenue des événements cardiovasculaires. Je me suis posé la question de combien de patients il fallait traiter pour éviter un événement  CV majeur (MACE) dans ODYSSEY, le NNT est de 62,5 patients pendant 78 semaines, dans OSLER, il est de 81 patients pendant 52 semaines. Si vous vous intéressez à la mortalité, dans OSLER, pour prévenir un décès, il faut traiter 370 patients pendant un an et dans ODYSSEY c’est 125 patients pendant un an et demi. Il faut en plus prendre une statine pour obtenir ce résultat. Attendons le prix pour savoir si le jeu en vaut la chandelle. Je vous laisse juger du service médical rendu.

Ces prétendants au titre de blockbuster pharmaceutique se sont lancés, devant de si encourageant résultats, dans des essais monstres. FOURIER avec ses 27500 patients suivis pendant 5 ans pour l’Evolocumab, ODYSSEY Outcomes et ses 18000 patients pendant 5 ans pour l’Alirocumab et les SPIRE-1 et 2 et leurs 17000 et 9000 patients pour le Bococizumab. Ces molécules devraient avoir une AMM aux USA en fin d’été 2015. Ils devraient rapporter de l’ordre de 3 milliards de dollars par an.

Vous n’avez pas fini d’entendre parler des inhibiteurs de PCSK9, de leurs réussites, de leurs couts et bien sur de leurs effets secondaires. Les aspects neuro-cognitifs promettent des débats enflammés.

Comme l’a dit William Osler: « The future is today ».

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3 réponses à Le futur est aujourd’hui avec les Mabs anti-PCSK9

  1. ucelli dit :

    Bien sur.
    Heureusement vous êtes très prudent!

    Il est toujours effrayant de voir faire le buzz sur des résultats dès le titre du papier quand dans le papier il n’y a pas grand chose, ou de voir astiqués les chromes des risques relatifs superlatifs au détriment du risque réel qu’est le risque absolu qui lui bouge de peanuts.

    De plus on ne s’intéresse pas aux décès toutes causes apparemment, enfin je ne le vois pas dans vos tableaux. Peut être cela apparait-il dans l’article.

    Les anticorps ce n’est pas rien. Apprentis sorciers de jouer avec les bouts d’Ig ?

    Tout ceci derait bien beau si le cholestérol donnait la maladie des vaisseaux. On a travesti Framingham qui ne montrait pas ce que les auteurs voulaient lui faire avouer. Le cholestérol elevé n’etait associé (sans preuve de causalité , en plus) avec la maladie cardiovasculaire que ches les hommes de moins 50 ans. Pas au dela et pas chez les femmes. Ah comme c’est étrange. Et en plus l’association (non causalité) était très faible dans le sous groupe en cause: les jeunots.

    La moitié des infarctus touchent des patients sans hypercholestérolémie. Comment cela se fait-ce ? Toute la théorie physiopathologique est boiteuse depuis le début et l’on est incapable de revenir en arrière.

    Il faut des pages et des pages pour expliquer toute cela , ce que fait très bien de Lorgeril (et moins bien Even) par exemple dans Cholesterol statins: Sham science and bad medicine

    Mais ce qui m’a le plus déglingué la certitude , c’est la lecture de son premier pavé dans la mare
    ça date mais il montrait l’inanité des arguments de la theorie du cholesterol.
    Ah quels dommage le compte de fée du méchant cholestérol porté par LDL alors que le gentil se dégage de la plaque avec HDL . Tu parles. Manquent UPS et DHL. Encore un roman qui ne tient pas l’eau.

    Beaucoup se rendent compte maintenant que les statines ne marchent pas en prévention primaire. (en fin de brevet donc il faut tenir le marché avec autre chose et là se sont des traitements qui coutent les bras et les jambes ! ). Passionnant

    Je veux bien si on me montre une étude insoupçonnable avec de la vraie mortalité toutes causes.

    Dans son bouquin initial Lorgeril montrait que en prévention secondaire, le contexte de toute la gloire des statines, les études étaient salement faussées.

    D’ailleurs comment expliquer que ça marcherait en secondaire chez des plus malade et pas en primaire alors que moins de lésions sont établies ?
    On nous dit: « mais c’est normal ils vont mieux donc c’est plus difficile de montrer un effet ».
    Mais ce raisonnement ne tient pas l’eau. Surtout avec les armada de malades recrutés.

    Bref, business must go on.

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