Rituximab et Néphrose, du nouveau du coté de Miami

La hyalinose segmentaire et focale est une cause fréquente de syndrome néphrotique particulièrement compliquée à prendre en charge. C’est une lésion histologique avec de multiples causes comme j’en ai déjà parlé ici et . La HSF classique associe un syndrome néphrotique d’apparition brutale et un risque d’évolution vers l’insuffisance rénale chronique terminale. Le traitement repose sur la corticothérapie. En cas d’échec, l’utilisation de la ciclosporine a été proposé parfois avec succès certains patients deviennent CsA dépendant (j’en ai un comme ça). L’effet n’est probablement pas uniquement immunologique comme j’en avais aussi parlé. La CsA stabilise le réseau d’actine et permet le maintien d’une architecture normale du podocyte. Quand la CsA ne suffit pas certains ont proposé d’augmenter l’immunosuppression : MMF (j’ai une patiente MMF dépendante) et/ou rituximab. Malgré ces traitements, certains patients progressent vers l’insuffisance rénale chronique terminale. Un des risques est la récidive post transplantation parfois très précoce. L’hypothèse actuellement retenu pour explique la protéinurie aussi bien dans les LGM que les HSF est l’existence d’un facteur circulant augmentant la perméabilité glomérulaire. La persistance de la production de cette molécule inconnue serait responsable des rechutes. L’utilisation des plasmaphérèses peut prévenir ou traiter les rechutes en post transplantation en éliminant la molécule circulante. Il n’existe pas de test simple permettant de déterminer si le facteur circulant est toujours là. Judith Savin a proposé d’étudier la perméabilité des glomérules de rats en présence de sérum, mais ce n’est pas très pratique. Je ne crois pas que grand monde utilise cette approche.

Le rationnel d’utilisation d’un anti-CD20 dans les néphroses est faible. Nous pensions tous que cet effet est immunologique. Les podocytes et le rein en général n’expriment pas le CD20. Un groupe floridien lance un pavé dans la mare en montrant que le rituximab en injection unique présente un intérêt dans la prévention de la récidive de la HSF en post transplantation. Les auteurs mettent surtout en évidence une nouvelle cible moléculaire du rituximab sur le podocyte.  Enfin, il propose un test in vitro permettant de définir le risque de rechute. Un papier qui va être dans le top 10 des articles importants de l’année dans le domaine de la néphrologie.

  1. Alessia Fornoni et al., « Rituximab Targets Podocytes in Recurrent Focal Segmental Glomerulosclerosis », Science Translational Medicine 3, no. 85 (juin 1, 2011): 85ra46.

Les anticorps monoclonaux sont supposés reconnaitre uniquement la cible pour laquelle ils ont été produits. Le processus d’identification est long pour justement éviter la reconnaissance de cibles imprévues. L’idée que l’efficacité du rituximab ne repose pas uniquement sur sa capacité à cibler les lympho B par le CD20 est assez ancienne. En 2006, un groupe a identifié une nouvelle cible du ritux : WPxWLE. Cette séquence n’était pas présente dans le protéome humain par contre le reverse ELWKPW est retrouvé dans une protéine, la sphingomyeline phosphodiesterase acid-like 3b (SMPDL-3b).Cette séquence peptidique n’est pas reconnu par les autres anti-CD20. Le rituximab contrôle une activité sphyngomyélinase acid (ASMase) sur les B. SMPDL-3b a une fonction inconnue, par analogie de séquence (présence d’une séquence ASMase) elle est supposée être une ASMase, jouer sur le métabolisme des sphingomyélines membranaires et la production de céramide .

Le groupe floridien a montré que l’injection de rituximab, dans les 24 heures après la transplantation, chez des patients porteurs d’une HSF diminuait le risque d’avoir une récidive de la protéinurie et le besoin en échanges plasmatiques à 30 jours. Il y a une tendance vers une diminution de la perte de greffon à un an et vers une meilleure fonction rénale dans le groupe ritux malheureusement la différence n’est pas significative, les effectifs sont petits. Les résultats cliniques sont intéressants mais souffrent de deux écueils. Il s’agit d’une étude rétrospective le groupe rituximab est comparé à une série historique et dans la série historique, la fréquence des donneurs vivants probablement apparentés (vu le jeune âge des transplantés) est plus importante que dans le groupe ritux. Malgré ces limites les résultats sont encourageants et intéressants mais pas assez solides pour proposer systématiquement ce traitement pour prévenir les rechutes, en dehors d’un essai clinique.

Les auteurs ont ensuite travaillé uniquement in vitro.

Ils ont montré que le rituximab reconnaissait, sur des coupes et sur des podocytes en culture, une cible antigénique qui n’est pas le CD20. Cette cible est SMPDL-3b. Toutes les approches utilisées concordent. Dans les reins des patients qui vont rechuter (pour ceux qui ont eu une biopsie post implantation), une diminution de l’expression de SPDM-3b est observée par rapport à ceux qui ne rechuteront pas. Le sérum des patients rechuteurs entraine une diminution de l’expression de SPDML-3b sur les podocytes en cultures qui n’existe pas avec le sérum des non rechuteurs. L’incubation du sérum des rechuteurs avec du rituximab prévient la diminution de l’expression de SPDML-3b et de l’activité AMSase. Cette diminution est prévenue aussi par une augmentation de l’expression de la SPDML-3b dans le podocyte.

Le rituximab protégerait la SPDML-3b d’un processus de dégradation induit par le sérum des patients porteurs d’une HSF. Cette absence de disparition s’accompagne d’une diminution de la disparition des fibres de stress induite par le sérum des rechuteurs. L’effet du rituximab sur le podocyte rejoint l’effet de la ciclosporine et passe par le maintien d’une architecture normale du réseau d’actine face à une agression. La diminution de l’expression de la SPDML-3b dans le podocyte n’induit pas de modification du nombre de fibres de stress par contre elle aggrave le phénotype induit par les sérums des rechuteurs. L’effet protecteur du rituximab est perdu en l’absence d’expression de SPDML-3b.

Ce papier est remarquable à plus d’un titre.

Il donne, enfin, un rationnel à l’utilisation du rituximab dans les néphroses.

Il propose un nouveau test (analyse des fibres de stress des podocytes en présence de sérum de patient) pour identifier les patients à risque de rechute en pré-transplantation.

Il confirme l’importance du maintien de l’architecture normale du podocyte pour contrôler la protéinurie, indépendamment de la cause, peut être. Le rituximab, futur IEC, l’avenir nous le dira…

Il ouvre une nouvelle voie pour comprendre les altérations du réseau d’actine dans les glomérulopathies, la voie des céramides.

Plus largement, il montre que même avec des monoclonaux, on peut avoir des surprises. Peu de personnes devaient savoir que le rituximab avait d’autres cibles que le CD20. Je trouve ce résultat passionnant. Il montre que toutes les biothérapies ne sont pas égales. Les concurrents du rituximab vont avoir du boulot pour montrer une bio-équivalence. Ce papier arrive au bon moment pour Roche. Il est peut être temps que ce laboratoire pharmaceutique mette un peu d’argent sur la table en néphro pour faire des essais cliniques de bonne facture avec cette molécule.

Cette spécificité à cibler le podocyte pourrait leur ouvrir un marché autrement plus important que l’actuel. J’aimerai bien faire du rituximab à des diabétiques protéinuriques qui sont à une dose maximale d’IEC et/ou de sartans pour voir ce que ça donne. Mon chef de pôle ne voudra pas, sniff.

Cet article ouvre un champ de recherche très important dans la compréhension et la prise en charge des glomérulopathies et plus particulièrement dans celle où le podocyte est la cible principale. Le rituximab comme la ciclosporine, n’ont pas qu’un effet immunologique mais aussi direct sur le rein.

Nous vivons une époque passionnante en néphrologie.

Cette note a été écrite en écoutant le E street Band. J’en profite pour rendre hommage à un élément moteur du groupe qui vient de mourir en Floride d’un AVC, Clarence Clemons (the big man on saxophone).

 

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Une réponse à Rituximab et Néphrose, du nouveau du coté de Miami

  1. Marie dit :

    Passionnant!
    (Et un peu plus accessible que les articles sur mTor, la recherche fondamentale c’est quand même très compliqué je trouve!)
    Merci pour toutes ces explications 🙂

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