Où ont disparu les patients ?

Il est des articles qu’il ne faut pas lire. Il est des articles qui ébranlent vos convictions dans la qualité de la littérature. Il est des articles qui un dimanche soir vous donnent avant même le lundi matin un coup de blues.

Dans le JAMA internal medicine (perduvu_jamainternmed), une lettre est une sacré pierre dans le monde de l’essai randomisé en double aveugle multicentrique, le must pour explorer l’effet d’une molécule. Les auteurs se sont intéressés aux patients perdus pour le suivi, en comparant les données des articles et leurs propres calculs à partir des données fournies par les laboratoires à la FDA. Ils ont analysé une vingtaine d’articles portant sur les anti-agrégants et les anticoagulants. Le tableau résumant les résultats est terrible.

pdvJAMintermedLe taux moyen de perdu de vue dans les publications est de 0,4%, le taux moyen de suivi incomplet avec le calcul FDA est de 12% quand on met ça en parallèle avec la moyenne de différence entre les deux bras pour le critère principal d’évaluation (efficacité): 1,3%, ce tableau est dévastateur.

Il y a un sacré problème. Manifestement les investigateurs sous estiment largement les patients avec des suivis manquants. Ceci a un impact important sur l’analyse des résultats car le taux de suivi incomplet dépasse, largement, la différence pour le critère principal. Est ce que le résultat observé est du à l’effet de la molécule étudiée ou simplement a des différences de suivi entre les groupes, surtout quand on sait que la molécule étudiée est plus souvent arrêtée que le comparateur.

J’ai regardé l’essai PLATO, on passe de 0,01% de perdus de vue à 14% soit une multiplication par 1400 du taux de suivi incomplet, si le calcul FDA est bon. Je n’ai pas trouvé le chiffre de perdus de vue dans la publication en fait, j’ai cherché rapidement, je le reconnais. J’ai été sidéré par le nombre de patients arrêtants la molécule pendant l’essai. Quand l’essai était sorti je n’avais pas fait attention à un résultat intéressant sur la fonction rénale. Les patients sous ticagrelor ont une créatininémie plus importante que ceux sous clopidogrel à la fin du suivi, une différence statistiquement significativement de 17 µmol/l. Ce n’est pas le sujet, mais comme quoi, il faudra que j’y pense dans mes causes d’augmentation de créatinine. Dans une analyse sur l’effet de l’insuffisance rénale chronique dans PLATO, un article montre bien l’effet perte de patients qu’on ne voit pas vraiment dans le papier du NEJM. Faut il encore s’intéresser à l’effet sur la créatinine et regarder le dernier tableau. Vous verrez une manière originale de présenter les résultats. Je vous mets au défi de comprendre ce qui se passe. 15202 patients analysés pour la survie globale, par contre pour créat à un an on passe à 8106 et si vous additionnez les patients Ticagrelor et clopidogrel du tableau vous obtenez 6086 patients, mais que sont devenus les plus de 2000 patients manquants et je ne parle pas des 7000 sans créatininémie en fin de suivi ? Je n’en sais rien.  Ce qu’il y a de sur, le ticagrelor fait augmenter la créatinine plus que le clopidogrel. Il semblerait que l’effet soit réversible. Je suis étonné que personne ne ce soit plus intéressé à ce sujet.

Vous voyez que les disparitions de patients des essais est un sujet sérieux encore faut il lire les papiers très attentivement. Je suis très surpris que cet article ne soit pas plus médiatisé, il est très important.

Ce contenu a été publié dans Medecine, Néphrologie, avec comme mot(s)-clé(s) , , , , , , , . Vous pouvez le mettre en favoris avec ce permalien.

6 réponses à Où ont disparu les patients ?

  1. marmotte dit :

    Bonjour, la question des perdus de vue est toujours problématique..et à méditer vous avez raison.
    En revanche pour le ticagrelor, la revue Prescrire avait soulevé le point des hyperuricémies et des augmentation de créat depuis déjà qq temps (regardez par exemple le N° 333 paru en 2011, les pages 488-493). cordialement

  2. A Clapin dit :

    C’est effectivement un article très intéressant qui souligne qu’avec les études basées sur des courbes de survie, on peut éliminer très facilement des patients des analyses et que pour le voir, il faut analyser les données individuelles des patients.
    L’article évalue les sorties de patients avant la date prévue, mais on peut aussi biaiser ces essais en gardant des patients plus longtemps. Les études basées sur des courbes de survie sont de véritables nids à biais, invérifiables malheureusement sans les données individuelles.

    concernant PLATO, l’attrition est, comme souvent, signalée en bas des courbes de survie avec les « Number at risk » auxquels il faudrait rajouter certains des patients qui ont eu l’événement du critère analysé pour évaluer la durée de participation dans l’essai.

    Merci de l’avoir remarqué et mis sur votre blog

  3. Lewandowski dit :

    Bonjour,
    Cet article nous fait toucher du doigt le problème célèbre de la qualité scientifique de la recherche médicale en général, et pharmacologique en particulier. Il y a des articles fameux que vous connaissez certainement à ce sujet (cf. Horton dans le Lancet du 11 avril 2015 pour ne citer que l’un des plus récents).
    Moi qui a fait beaucoup de mathématiques avant, pendant et après ma médecine, je pleure tous les jours devant les erreurs dans le traitement statistique des données, et/ou dans l’interprétation des résultats de ces calculs, que l’on voit dans 75% des études (au doigt mouillé). Y compris les plus grosses et les plus célèbres.
    Il y a encore quelques jours je lisais un article sur le web dont j’ai perdu hélàs la trace d’un prof de maths de Montréal qui expliquait la grossière méconnaissance de la signification du « p », y compris par des gens qui enseignent les stats en médecine.
    Ca fait froid dans le dos de réaliser qu’une grande partie de ce que nous croyons savoir a des pieds d’argile…

Laisser un commentaire