FGF23 et Polynucléaires Neutrophiles

L’actualité me donne l’occasion de parler à nouveau d’une cellule un peu méprisée, le polynucléaire neutrophile (PNN). Autant (ou au temps?) le lien avec l’insuffisance rénale chronique de ma précédente note ne sautait pas aux yeux, aujourd’hui c’est une évidence.

Le FGF23 est une hormone phosphaturiante qui s’accumule au cours de l’insuffisance rénale chronique. Elle répond à l’accumulation de phosphore (ou plutôt son apport alimentaire). Les mécanismes régulant son expression restent obscures. Le FGF23 a pour cible le tubule rénal avec pour récepteur le FGFR1 et Klotho. A ce niveau, il diminue la réabsorption de phosphore, augmente la réabsoption du sodium et du calcium. Le FGF23 a aussi pour cible le cœur. Son accumulation entraine une hypertrophie ventriculaire gauche. Le récepteur est ici FGFR4. Chez l’homme, plus on a de FGF23 circulant plus on a un risque important de mourir. Une bonne revue sur cette hormone au cours de l’IRC par un de ses grands spécialistes est disponible ici.

Une équipe allemande vient de publier dans le JCI (journal au combien FGF23phile, voir ici, et encore ) le rôle du FGF23 sur la fonction du neutrophile au cours de l’insuffisance rénale chronique. Si l’impact de l‘inflammation sur l’expression du FGF23 est connue, passant par HIF1, http://www.kidney-international.org/cms/attachment/2043455124/2056087237/gr7.jpgson impact en retour sur les fonctions de l’immunité innée était inconnu.

Les auteurs montrent que les souris insuffisantes rénales chroniques (néphrectomie des 5/6) ont une augmentation de la mortalité dans un modèle de pneumopathie. Il y a moins de PNN dans le poumon mais plus de bactéries. L’injection de FGF23 chez des souris non IRC entraine le même phénotype que chez les souris IRC. Chez les souris IRC, l’injection d’un anticorps anti-FGF23 améliore le pronostic des souris. Les auteurs identifient le recepteur des PNN pour le FGF23, il s’agit de FGFR2.

Dans un modèle in vivo (microscopie intravitale) et in vitro (chambre de flux), les scientifiques montrent que FGF23 inhibe l’activation des PNN (rolling, adhésion à l’endothélium, production de ROS et transmigration). L’activation de FGFR2 entraine un défaut d’activation des intégrines β2 des PNN dans une voie PKA dépendante et ainsi le défaut d’activation des PNN à une stimulus inflammatoire.

Enfin les auteurs montrent que cet effet se retrouve avec les PNN de patients IRC qui adhérent moins in vitro, en réponse à la stimulation par l’Il8, que ceux des contrôles. Ce phénomène est bloqué par l’inhibition du FGF23 et induit par l’ajout de FGF23 sur des PNN sains, il est aussi dépendant de l’activation des FGFR.

Cet article est important, si les données publiées sont confirmées. Il place le FGF23 comme un acteur important de la réponse inflammatoire, du moins de sa régulation. En réponse a un stimulus inflammatoire, quand vous avez beaucoup de FGF23 circulant vos polynucléaires vont sortir moins et moins vite des vaisseaux pour aller vous défendre contre les bactéries. Le FGF23 induirait ainsi une neutropénie fonctionnelle. Il permettrait d’expliquer les infections sévères observées chez l’insuffisant rénal chronique et justifie une attitude agressive pour traiter toute infection chez ces patients immunodéprimés.

Je ne suis pas sur que cette découverte débouche sur des applications cliniques majeures. Il justifie pleinement d’avoir comme objectif une maitrise du taux de FGF23 et peut être devrions nous le doser en routine pour déterminer le risque infectieux de nos patients. L’utilisation des monoclonaux anti-FGF23 dans un modèle animal s’est révélé catastrophique en augmentant la mortalité des animaux. Jouer sur le FGF23 en modulant la concentration en phosphore est tentant, ceci pourrait être un bel essai thérapeutique. Diminuer le phosphore pour diminuer le FGF23 et diminuer la mortalité d’origine infectieuse. Ce n’est pas demain que nous le verrons.

Par contre au niveau physiopathologique, c’est passionnant. S’agit il d’un mécanisme de régulation de l’inflammation? J’aimerai bien savoir ce qu’il se passe dans un modèle de souris invalidée pour Fgf23 en réponse à une inflammation ou une infection. Y a t il un afflux massif de PNN? Y a t il la formation de plus gros abcès? Y a t il une réponse inflammatoire inadaptée? Que se passe t il quand on met du FGF23 et un agonsiste d’AHR sur un PNN? Est ce que le FGF23 a un impact sur la formation des NET? Nous n’avons pas fini d’entendre parlé de cette hormone.

J’espère que cet article va relancer l’intérêt sur l’étude des PNN au cours de l’IRC. Je vous conseille sa lecture qui est particulièrement stimulante

Ce contenu a été publié dans Medecine, Néphrologie, Science, avec comme mot(s)-clé(s) , , , , , , . Vous pouvez le mettre en favoris avec ce permalien.

Laisser un commentaire