D’une maladie rare à la physiologie de l’activation lymphocytaire T pour découvrir un nouveau second messager, le magnésium

Le magnésium est un des ions les plus fantasmés et mal compris. Si vous interroger des médecins, des patients, on vous dira tout et rien sur ce cation, faut il le doser, faut il en prendre, à quoi sert il? Vous entendrez tout et son contraire et pas souvent des choses très intelligentes.

Le magnésium est un cation indispensable à la vie. Il joue un rôle très important dans de nombreuses réactions enzymatiques, dans la biogenèse de l’ATP et des acides nucléiques. Sa physiologie est assez complexe et de mieux en mieux connue. Il existe essentiellement sous forme complexée dans la cellule. Les hypomagnésémies d’origine génétiques sont des maladies rares mais graves, j’y reviendrai peut être.

Une équipe américaine vient de mettre en évidence une nouvelle fonction du magnésium.

  1. Feng-Yen Li et al., « Second messenger role for Mg2+ revealed by human T-cell immunodeficiency », Nature 475, no. 7357 (juillet 28, 2011): 471-476.

Il est un second messager comme son camarade cationique divalent le calcium.

Qu’est ce qu’un second messager? Il a trois caractéristiques:

  1. Augmentation rapide de sa concentration cellulaire après un stimulus, le plus souvent l’engagement d’un récepteur de surface (premier message),
  2. Modifications quantitatives et qualitatives de processus cellulaires après l’augmentation de sa concentration intra-cellulaire,
  3. Spécificité de la réponse cellulaire à son augmentation dépendant de la machinerie protéique (enzymes, facteurs de transcription, canaux etc) de la cellule.

Cet article est majeur et doit être lu. L’identification d’un second messager n’est pas quelques choses de très fréquent et comme il s’agit du magnesium, c’est encore plus excitant.

Les auteurs sont partis d’une famille présentant une maladie immunologique rare, la lymphopénie CD4 idiopathique, un déficit immunitaire caractérisé par une lymphopénie CD4 et des infections virales chroniques en particulier EBV. Deux garçons sont atteints faisant suspecter une maladie liée à l’X qui sera confirmée par l’analyse de la lyonisation dans les lympho T. Les auteurs ont séquencé l’ensemble des X de la mère et de ses enfants par une technique d’exon capture et de séquençage de nouvelle génération.

Une délétion de 10 paires de bases dans le gène MAGT1 a été retrouvé. Elle est responsable d’une anomalie d’épissage responsable de l’apparition d’un codon stop précoce. Il y a très peu d’ARNm de MAGT1 chez les garçons evoquant une destruction de cet ARNm (non sense mediated decay). MAGT1 est une transporteur du magnésium, sa fonction exacte était inconnue (12 articles dans pubmed). La seule certitude est qu’il est important en physiologie chez le zebrafish

Les auteurs ont confirmé que MAGT1 était le coupable. Un troisième patient avec le même maladie présente une mutation dans MAGT1. Le phénotype des lymphocytes T des patients, une incapacité à être stimuler par l’engagement du TCR est corrigé par la transfection avec un MAGT1 fonctionnel. L’invalidation cellulaire dans des lympho T sauvage de la fonction de MAGT1 est responsable du même phénotype, incapacité à répondre à un engagement du TCR.

Les auteurs montrent ensuite que MAGT1 augmente bien le magnésium intracellulaire libre après engagement du TCR faisant de ce cation un second messager. De plus si il n’y a pas de magnésium dans le milieu, des lympho normaux ne s’activent pas après l’engagement du TCR. Ce signal magnesique intracellulaire est essentiel pour la réponse immune T spécifique. L’augmentation du magnésium intracellulaire va stimuler PLC1gamma et être responsable de la cascade conduisant à l’activation du LT. Cet effet second messager ne se limite pas au lympho T, dans des cellules épithéliales après stimulation de l’EGFR, le magnésium a la même fonction second messager dépendant de MAGT1 et activatrice de PCL1g.

La place du magnesium dans la cascade d’activation T est résumé dans cette figure.

  1. Ning Wu et Andre Veillette, « Immunology: Magnesium in a signalling role », Nature 475, no. 7357 (juillet 28, 2011): 462-463.

Il reste du travail pour comprendre comment l’activation du TCR active MAGT1 et comment l’augmentation du magnésium contrôle l’activité de PLC1g.

Cet article ouvre un champs énorme dans la compréhension de la signalisation cellulaire en faisant intervenir un nouveau joueur, le magnésium. Il n’y a aucun doute que d’autres canaux Mg vont jouer un rôle dans le contrôle de cette activité second messager. C’est une belle illustration de l’importance de l’étude des maladies rares pour augmenter notre savoir en biologie générale.

Le controle de l’activité de MAGT1 pourraient permettre la mise au point d’une nouvelle génération d’immunosuppresseurs. Il sera aussi très intéressant d’étudier son role dans les cellules épithéliales. Nous allons probablement enfin comprendre certains comportements bizarre de la cellule rénale en réponse à l’hypomagnésémie. MAGT1 a une expression ubiquitaire.

Encore une fois je vous conseille la lecture de ce fantastique article. Il sera dans le top ten  de l’année.

Et à bientôt pour de nouvelles aventures magnésémiques.

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  1. K dit :

    Ça serait intéressant de regarder si l’hypomagnésémie (sévère?) donne des déficits immunitaires ou dysfonction épithéliale…
    Merci pour cette note.

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