Du cochon aux plaquettes

Vous auriez pu me demander d’expliquer comment la consommation de protéines peut augmenter la mortalité et le risque de dégrader sa fonction rénale. Personne ne l’a fait alors je me pose cette question. On est jamais aussi bien servi que par soi même.

La consommation de protéines a pour impact d’apporter des protéines à notre colon en plus ou moins grande abondance, l’acidité gastrique joue un rôle non négligeable dans cette histoire, mais c’est un problème que je me garde pour une prochaine fois. Les différentes substances arrivant dans notre colon sont transformées dans la lumière du tube digestif par nos amis les bactéries qui forment le microbiote. Vous savez depuis ce très chouette papier qu’il n’y a pas autant de bestioles que ça dans notre colon. Le microbiote dégrade les aminoacides comme le tryptophane en indol qui une fois absorbé deviendra toxines urémiques comme l’indoxyl sulfate et l’indol acétique acide. Il n’y a pas que des acides aminées dans les protéines mais aussi des phospholipides comme la phosphatidylcholine (lécithine). Je vous en ai déjà parlé en 2011 à l’occasion de la publication d’un article passionnant. Le microbiote va transformer ce composé en choline et plus embêtant en triméthylamine (TMA) qui deviendra après son absorption par le TD TMAO grâce à une protéine FMO3.

Le TMAO a été montré dès ce papier de 2011 comme étant délétère pour les vaisseaux sanguins induisant de l’athérosclérose chez la souris. Deux ans plus tard le même groupe montrait un effet délétère chez des coronariens de l’accumulation de TMAO. Les patients avec  le plus de TMAO faisaient plus d’événements cardiovasculaires que ceux avec des taux bas.

Cet effet persistait même après des ajustements multiples. L’hypothèse était que le TMAO entrainait une accélération de l’athérosclérose. Le TMAO est une toxine urémique. Cette histoire ne pouvait qu’intéresser le néphrologue. Depuis le papier de 2013, quatre papiers ont montré dans des populations d’insuffisants rénaux une association entre augmentation de sa concentration et risque de mourir (Circulation research , JASN et plos one), et de faire un événement ischémique CV (Kidney international).

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Vous remarquerez l’étrange axe des y de la courbe de survie. Pas de correction faite à ma connaissance.

1-s2-0-s0085253816002957-gr2La question était pourquoi plus d’événements thrombotiques artériels ?

Un génial papier de Cell vous l’explique. Les figures importantes sont sur cette slide.

toxines-uremiques-et-hemostase_sfndt_2016Les auteurs ont montré qu’effectivement le taux de TMAO, cette fois ci en population générale, était associé à une augmentation du risque d’événement thrombotique (infarctus du myocarde et AVC, A en haut à gauche). La question suivante était: comment ça marche? Ils ont simplement suivi la cascade de l’hémostase en commençant par l’hémostase primaire. Ils ont eu raison car aussi bien in vitro qu’in vivo, le TMAO favorise l’agrégation plaquettaire (C et D en haut à droite). Le TMAO augmente la réponse calcique des plaquettes à des stimuli classiques comme la thrombine ou l’ADP favorisant ainsi l’agrégation plaquettaire de façon dose dépendante. Il est aussi observé une augmentation de la production d’inositol phosphate. Dans les souris, un modèle classique de thrombose de la carotide après exposition à du chlorure de fer est utilisé. Le temps d’occlusion de la carotide est plus rapide chez les souris recevant du TMAO en intrapéritonéale (E et F en haut à droite). Pour montrer que le microbiote jouait un rôle critique, les auteurs ont utilisé des souris « germ free », c’est-à-dire sans aucune bestiole dans le TD. Ils ont comparé différent régimes et leurs impact sur l’occlusion de la carotide. De façon très impressionnante, si chez la souris normal, un régime enrichi en choline augmente la vitesse d’occlusion du vaisseau comme un régime riche en TMAO, chez la souris germe free, un régime riche en choline n’accélère pas la vitesse d’apparition de la thrombose alors que le TMAO à toujours le même effet (A en bas à gauche). Ils ont enfoncé le clou en réalisant des transplantation de flore fécale chez des souris « germe free » soit avec des flores venant d’animaux producteurs de TMAO  (C57BL/6J) soit d’animaux non producteurs de TMAO  (NZW/LacJ). Les résultats sont éloquents aussi bien sur l’agrégation plaquettaire que sur l’occlusion carotidienne (C et D en bas à droite). Les auteurs ont ensuite travaillé sur les taxa bactériens impliqués dans cette histoire. Ils ont bien sur trouvé des groupes de bactéries protecteurs ou délétères. Je ne suis pas sur que ceci soit facilement transposable à l’homme. Ce papier est très chouette. Je présume que dans quelque mois nous allons voir sortir un papier TMAO et plaquettes uniquement chez l’homme, style ça rend les plaquettes résistantes aux antiagrégants.

Au fait où trouve-t-on de la lécithine en bonne quantité? Dans le jaune d’œuf, le foie de tout les bestiaux, la viande de bœuf et de porc, ça ne vous rappelle rien? Pour tout les amoureux de la supplémentation en trucs bizarres, il y a une conversion de la L-carnithine en TMAO, à bon entendeur, salut.

Vous allez me dire, ceci peut expliquer un sur-risque de mortalité lors de l’ingestion de protéines en excès, mais l’hyperagrégabilité plaquettaire n’explique pas la dégradation de la fonction rénale. Détrompez vous, dans le papier de circulation research, il y a une partie expérimentale chez la souris. Un régime riche en choline pendant 6 semaines est responsable de l’apparition de lésions tubulo-interstitielles avec le développement d’une fibrose plus importante chez les animaux choline. Nous pouvons imaginer que ces lésions feront le lit d’une future insuffisance rénale chronique.

f3-largeComme vous le voyez le TMAO est une molécule de haut intérêt pour expliquer les risques associés à l’ingestion de protéines en excès. Le plus simple reste de diminuer ses apports en phosphatidylcholine, à défaut de pouvoir manipuler son microbiote ou de bloquer FMO3. Cette dernière idée serait formidable, si vous avez envie de sentir le poisson. On peut se demander, si à coté de la nature du microbiote, la modulation de l’activité de FMO3 ne pourrait pas expliquer une partie de la variabilité dans la concentration de TMAO chez les patients. J’ai une jolie hypothèse mais qu’il faudrait un peu étayer avant de la proposer à la communauté. Une équipe nord-américaine vient de montrer l’impact potentiel d’un SNP de FMO3 sur la concentration en TMAO, avant de s’exciter sur cette piste, il faut une réplication de ces données dans une cohorte un peu plus grande.

Le rationnel physiopathologique entre consommation de protéines et mortalité est loin d’être nul, je n’ai parlé ici que d’une molécule. Mon petit doigt me dit que vous aurez droit à d’autres notes sur le sujet.

Je finirais par une remarque d’ordre général. Le TMAO est une toxine urémique. Il est troublant de voir que comme telle, elle a été largement méprisée, comme c’est bien souvent le cas dans la communauté néphrologique dès que les mots « toxines urémiques » sont prononcés. Il a fallu un passage par la cardiologie, puis le microbiote pour qu’enfin et pas vraiment chez les néphrologues, un intérêt soit trouvé à cette molécule. Ce composé, s’accumulant lors de la dégradation de la fonction rénale, n’est pas seul à jouer un rôle important dans la physiopathologie cardiovasculaire. Il est dommage que la communauté scientifique ne se rende pas compte que l’insuffisance rénale chronique est un formidable modèle pour analyser les rapport entre production par le tube digestif de multiples composés, leur accumulation et leurs effets biologiques.

Je suis convaincu que les toxines urémiques sont un champs majeur de recherche pour comprendre les liens entre alimentation et pathologies diverses et variées ou tout simplement le vieillissement. Il s’agit d’un lieu fascinant à la frontière entre l’environnement, notre environnement intérieur, le microbiote, et notre capital génétique. La néphrologie et le monde des toxines urémique est un lieu de la complexité du vivant dans toutes ses dimensions. Nous avons les outils pour disséquer tout ça. Faut il encore un peu d’argent pour les exploiter à fond.

Nous vivons une époque formidable sur le plan intellectuel. La science est une terra incognita, si vous voulez vivre des aventures passionnantes, excitantes, si vous voulez découvrir de nouveaux continents, venez dans les laboratoires de recherche. La biologie vit de grands bouleversements, y participer est une belle expérience.

Note écrite avec l’aide d’un formidable duo: Vanessa Wagner et Murcof, pour un album splendide « Statea ».

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25 réponses à Du cochon aux plaquettes

  1. Dr MG dit :

    J’ai adoré vos 4 derniers billets. Je les ai quasiment « dévorés ».

    J’adore quand vous écrivez sur la physiologie, la nutrition, le microbiote. Mon intérêt pour l’alimentation en général et la nutrition en particulier n’est pas étranger à cela.

    Vous m’apprenez plein choses et j’aime cela.
    J’ai ainsi appris que contrairement avec ce que croyais, la consommation protéique en excès était délétère pour tout le monde et pas seulement pour les sujet avec une fonction rénale dégradée comme je le croyais.

    J’attends avec impatience de lire vos prochains billets sur les sujets, nutrition, physiologie, biotope

    Merci de prendre le temps d’écrire pour partager votre savoir.

  2. miscussdomi dit :

    Merci pour cet article.
    Les hommes du paléo pouvaient manger de grandes quantités de viande au quotidien. Est-ce que dans ces études on s’est intéressé à la qualité des protéines? Est-on sûrs d’avoir utilisé des oeufs bio, de la viande bio également, car les substances chimiques contenues dans les protéines peuvent fausser les résultats.
    Et puis on a démontré les bienfaits des protéines en quantité « normale » quotidiennement, tout est question du ratio benef/risques dans la vie. Manger 3 à 4 oeufs par jour et une escalope de poulet présente beaucoup + d’avantages que de risques.
    Cordialement

    • nfkb (@nfkb) dit :

      Pouvez vous nous indiquer où vous avez appris les modalités d’apport en protéines de nos ancêtres ?

      Un ami a écrit cet article que j’avais trouvé intéressant : http://www.nfkb0.com/2014/10/13/proteines-acides-amines-sante-et-longevite-une-vue-davion/

      • miscussdomi dit :

        Notre ami Perruche (dont je respecte les écrits) s’est peut-être inspiré de cet article de Venesson pour écrire le sien :

        La carnitine est-elle dangereuse pour le cœur ?
        http://www.julienvenesson.fr/la-carnitine-est-elle-dangereuse-pour-le-coeur/

        Je cite:
        « Conclusion : la L-carnitine ne joue aucun rôle dans la survenue de l’infarctus, c’est une flore bactérienne malade qui produit une substance toxique qui pourrait être nocif. De plus la toxicité du TMAO n’est pas encore prouvée chez l’homme mais chez la souris. »

        Pour ce qui est de la consommation de viande à l’ère du paléo, ce même auteur nous livre plusieurs références dans son dernier opus Paléo.

        Mon avis de personne lambda est que la viande rouge est à bannir, la blanche à consommer une fois par jour de façon raisonnable (une escalope ou 2 de 120g), les oeufs à volonté, idem pour le poisson en privilégiant les moins pollués (les petits surtout, sardines, harengs)

        • PUautomne dit :

          Je ne connaissais pas ce garçon. La L-carnithine est métabolisée en TMAO si on a la flore intestinale qui le fait. Je ne pense pas qu’il soit utile de faire de la substitution en carnithine. On peut faire toute les méta qu’on veut si les données primaires sont pourries la méta est pourri.

        • PUautomne dit :

          Depuis ce papier la toxicité du TMAO chez l’homme est démontré par plusieurs groupes indépendants. L’association est systématiquement retrouvée dans des grosses ou petites études. Enfin, le monsieur que vous citez n’a strictement aucune légitimité scientifique pour dire ce qu’il dit. Un gentil charlatan qui vend sa soupe.

    • PUautomne dit :

      L’espère de vie moyenne d’un homme du paléo ne devait pas dépasser 25 ans. Je ne suis pas sur que faire ce choix de régime soit très pertinent mais bon je dis je dis rien. Je dis juste que manger raisonnablement des protéines est une bonne chose avec un choix de protéines plutôt végétal ne me semble pas absurde. Ensuit je suis que pour chacun se fasse sa propre opinion et choisisse ce qu’il veut manger, mais en connaissance de cause.

      • miscussdomi dit :

        Lisez son bouquin, ce n’est pas un charlatan (il parlait déjà de votre sujet il y a 3 ans) vous verrez que c’est une idée reçue de croire que nos ancêtres paléo vivaient 25 ans. On dépasse le double, les 25 ans sont une moyenne faite par des abrutis qui calculent en prenant le + vieux et le – vieux puis divisent par 2…

        Petit aparté, on vit peut-être + vieux de nos jours, mais en mauvaise santé. Au paléo les gens mourraient car ils s’entretuaient, ils étaient en parfaite santé au moment de leur mort les études le montrent.

        Son dernier bouquin est le + complet sur l’alimentation à ce jour, avec des centaines de références scientifiques. Si vous ne le connaissez pas je pense que vous devriez combler ce manque rapidement (et tous les médecins en général, qui font fi de l’alimentation dans leurs prescriptions).

        Cordialement

        • PUautomne dit :

          Merci, mais je pense que je me passerai de cette littérature sans problème. Si vous y trouver votre compte, c’est l’essentiel.
          Je ne pense pas qu’on fasse des moyennes en faisant min+max/2.
          Il est très difficile de dire si les individus meurent en plein santé, si vous avez des études qui le montrent je suis preneur des références. Je pense que nos ancêtres mourraient surtout de maladies infectieuses et de disettes.
          Je en dis pas que la vie moderne est mieux, mais sincèrement je préfère vivre à l’heure actuelle.
          J’aime bien donner des conseils diététiques. Dans la lithiase par exemple on pas d’autres choses à faire.

        • PUautomne dit :

          Sur les limites du régime paléo, ce billet récent s’accorde très bien à la discussion http://passeurdesciences.blog.lemonde.fr/2016/10/09/les-arguments-pseudo-scientifiques-du-regime-paleo/#xtor=RSS-32280322
          Quand je vous dis que le monsieur est un peu un charlatan…

          • miscussdomi dit :

            Je ne vous ai pas parlé du régime paléo (au passage + sain que la mabouffe actuelle). Et concernant les études elles sont citées noir sur blanc dans son bouquin.
            Et pas la peine de remonter au paléo de toutes façons, suffit d’aller voir comment vivent certaines tribus actuelles. D’ailleurs ce n’est pas pour rien que les chercheurs/scientifiques y vont de + en + pour s’inspirer de leur mode de vie.
            PS: on est tous le charlatan de quelqu’un, ça ne fait pas avancer le débat de s’insulter de la sorte. Il faut respecter le travail de chacun, merci.

  3. nfkb (@nfkb) dit :

    et dire que les dialysés sont les patients qui recoivent le plus de carnithine en réa… le rationnel n’est pas super solide alors avec cet argument de la transformation en composé procoagulant…

  4. JIPS dit :

    Bonjour, question de profane complet : dans les mécanismes de coagulation mentionnés vous parlez des plaquettes et non de vitamine K. Est-ce que néanmoins la prise d’AVK (pour d’autres raisons, pas à titre préventif je vous rassure) peut jouer un rôle (que j’espère positif :-D) dans ce mécanisme ?

  5. Philippe dit :

    Bonjour, je suis impressionné par la culture scientifique de PUautomne, vraiment. A chaque fois que je lis un de ses articles je relis plusieurs fois certaines phrases pour appréhender des subtilités qui m’échappent. Ses arguments sont étayés, appuyés et ouverts (même si parfois il se lâche d’un « systématiquement » dans ses commentaire). Si j’étais taquin (mais je ne le suis pas) je dirais que tout de même, parfois, il aime utiliser un détail pour généraliser un comportement (je ne suis pas convaincu que la consommation d’1g/kg/jour de protéine animale par un individu non sédentaire puisse être un vrai problème).

    Pour ce qui est des paléopathologies, c’est un domaine que j’étudie alors je vais essayer de retransmettre une science que je ne maitrise pas encore.

    Si l’on parle des hommes anté-néolithiques (avant -12000 BC), au mode de vie plutôt chasseur cueilleur. Leur alimentation analysée sur les dents est fonction des biotopes mais plutôt protéinée (coquillages, poissons, viandes rouges et blanches) avec des baies, tubercules et autres plantes.
    http://www.hominides.com/html/dossiers/alimentation-prehistoire-nutrition-prehistorique.php
    Le changement s’est fait au mésolithique :
    http://www.hominides.com/html/actualites/alimentation-mesolithique-neolithique-1072.php
    Les disettes, famines et autres terribles malnutritions y sont rares : les individus sont peu nombreux, doués, dans un environnement riche qu’ils savent maitriser et ce n’est que lors des changements climatiques qu’il y a eu des morts par famine.

    Pour ce qui est des pathologies, on ne connait bien que celles que portent les morts sur leurs os : celles qu’avaient les vivants mais dont ils ont guérit laissent peu de traces osseuses…

    D’autre part, il existe un paradoxe ostéologique (Problem of inferring Prehistoric Health from skeletal samples – JM Wood an al in Current Anthropology vol 33, n°4 pp 343-370) résumé en 3 points :
    – la démographie n’est pas stationnaire,
    – la mortalité est sélective,
    – il y a une variabilité de susceptibilité individuelle face à l’exposition aux risques de mortalité et de morbidité.
    Les morts sont donc représentatifs des morts : enfants de moins de 5 ans, adultes de plus de 50 ans et beaucoup moins de l’état de santé des vivants des âges intermédiaires.

    Pour ce qui est de l’espérance de vie des individus paléolithiques, les âges estimés (criticables) repoussent chaque année les frontières : de nombreux individus dépassent les 50 ans allègrement et meurent en portant des stigmates de maladie par surcharge (hyperostose métbolique – dish) et arthroses très évoluées qui témoignent d’un assez long vécu et de la capacité de ces sociétés à amener ces gens à ces âges avancés. Il semble que la mortalité précoce soit surtout pour les femmes après les accouchements.

    my2cts

  6. SYLVIE dit :

    Bonjour, je vous lis avec grand intérêt et suis abonnée à votre blog.
    J’ai une fonction rénale altérée (ce n’est pas peu dire créatininémie 19.5mg/l et DFG estimée 29ml/min/1.73m²) je limite les proteines animales et depuis longtemps celles de viande rouge mais que penser de celle du poisson? puis je continuer à en consommer dans la limite de 0.8g par kilo. Je me suis mise par ailleurs aux proteines végétales…merci pour votre avis et pour ce blog tres instructif.
    Bien cordialement

  7. Bonjour, vraiment excellent. Merci beaucoup.

    Si je comprends bien, chez le rein sein, la dégradation de la fonction rénale et l’augmentation du risque CV avec un régime hyper carné à base de cochon sont tous les 2 les témoins d’une intoxication urémique. L’un n’est pas la cause directe de l’autre.
    Par contre, chez l’insuffisant rénal, cette intoxication s’accumule encore plus. J’ai bon jusque là ?

    Bon, faut vraiment que je rédige un article sur le métabolisme glucido-lipido-protidique. Faire le tri parmi toute la littérature et identifier les études mal faite ou biaisées (ou avec tellement peu de détails) que les conclusions sont difficilement extirpables.

    A très bientôt

    • nfkb (@nfkb) dit :

      « Bon, faut vraiment que je rédige un article sur le métabolisme glucido-lipido-protidique. Faire le tri parmi toute la littérature et identifier les études mal faite ou biaisées (ou avec tellement peu de détails) que les conclusions sont difficilement extirpables. »

      oh oui oh oui oh oui !!!

    • PUautomne dit :

      SUr le rein sain, la toxicité du TMAO se fait aussi bien au niveau rénal chez la souris, chez l’homme reste à démontrer, au niveau vasculaire je pense qu’il n’y a plus de doute.
      EN cas d’IRC, la situation est aggravée du fait de l’accumulation des toxines.

  8. nfkb (@nfkb) dit :

    « pour s’inspirer de leur mode de vie. »

    j’aurais juste dit pour étudier leur mode de vie. J Diamond est éclairant à ce sujet, et ces tribus (auj disparues ou presque) préfèrent toujours notre mode de vie quand on les interroge sur le sujet. Frappant ce jeu de miroirs…

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