REPRISE, une confirmation pour le tolvaptan.

La semaine dernière, c’était kidney week à la Nouvelle Orléans. Je n’y suis pas allé comme je n’irai pas aux USA pendant encore une petite dizaine d’années. Heureusement, les résultats des essais majeurs présentés sont publiés en même temps. Nous savions que l’essai qui va permettre au tolvaptan d’avoir son accord FDA aux USA allait être présenté. L’AMM en Europe est déjà acquise. Vous trouverez les recommandations d’utilisation, ici. Il s’agit de REPRISE. Il est publié dans le NEJM. L’objectif de cet essai est de montrer que le tolvaptan, chez des patients avec une polykystose rénale autosomique dominante, ralentit la dégradation de la fonction rénale et ceci sans effet secondaire majeur en particulier au niveau hépatique.

Otsuka a encore fait un effort important, plus de 1300 patients inclus, suivis pendant un an, pour une maladie génétique c’est impressionnant. Il s’agit bien sur d’un essai industriel. On ne peux que féliciter le laboratoire dans sa persévérance pour la prise en charge des patients avec une polykystose rénale autosomique dominante. Les patients ont une maladie rénale chronique plus sévère (débit de filtration glomérulaire estimé, eDFG moyen: 40ml/mn/1,73m2) que dans tempo. Plus de 95% des patients  ont eu la visite de M12 dans les deux bras. Dès la lecture du flow chart (105 patients du groupe traitement ont arrêté contre 50 dans le placebo) nous savons qu’un dixième des patients mis sous tolvaptan vont arrêter leur traitement essentiellement du fait d’effets secondaires (polyurie) ou d’une toxicité (hépatique). La posologie optimale est de 90 mg le matin et 30 mg en fin d’après midi, à la fin de l’essai 60% prenait la dose optimale, 30% la posologie de 60 mg et 30 mg et 10% de 45 mg et 15 mg. Le résultat principal est très intéressant car il est très proche de ce qui est observé dans TEMPO. Le gain est de 1 ml/mn/1,73m2/an pour le groupe tolvaptan. Au bout de dix ans de traitement, les patients ayant pris un traitement par tolvaptan auront une fonction rénale meilleure avec un débit de filtration glomérulaire de 10 ml/mn supérieure à ceux qui n’en avait pas pris. Avec un DFG moyen à 40, au bout de dix ans, le groupe tolvaptan aurait un DFG autour de 20 et ceux sans le tolvaptan de 10. On commence à discuter mise en dialyse à partir de moins de 15 ml/mn. Le résultat est important pour les patients. L’analyse en sous groupe montre la même efficacité.

Pour les médecins, l’information importante est dans le design de l’essai et des endpoints. Ce qui est pris est la valeur de DFG avant la mise sous la molécule d’intérêt et le DFG après l’arrêt du tolvaptan (moyenne de 3 mesures). Il y a un ajustement pour la durée sous traitement. Pourquoi ceci est important, l’essai est de courte durée, un an, le tolvaptan a un effet hémodynamique. Ceux qui l’ont déjà utilisé le connaissent bien, la perte de la stimulation du recepteur V2 de l’ADH  par le tolvaptan entraine une diminution du DFG liè à une vasoconstriction de l’artériole afférente et de vasodilatation de l’artériole efférente. Il est possible qu’une partie de l’effet néphroprotecteur passe par ce phénomène en combinaison avec la le ralentissement de la croissance kystique. A l’initiation du tolvaptan, on voit une baisse du DFG (2-3 ml/mn/1,73m2) qui disparait à l’arrêt de la molécule. Ceci doit être bien expliquer au patient. Vous pouvez voir ce phénomène sur la figure suivante qui est probablement la plus importante de l’article. Juste pour bien comprendre, on voit un delta de eDFG, la base de delta est à 0 (premier carré blanc), ensuite il y a une phase de run-in où tout les patients prennent le tolvaptan (5 semaines), on voit bien la baisse de DFG. Quand on commence la randomisation les triangles rouges (placebo) rebondissent à pas de perte de DFG alors que les ronds bleus (tolvaptan) restent à leur valeur de la phase de run-in. La pente de dégradation est plus importantes pour les rouges que pour les bleus. Après l’arrêt on voit que le groupe tolvaptan voit son DFG augmenter et les placebos non.

En terme d’effets secondaires, l’atteinte hépatique est précisée, pour le reste pas de grand nouveautés. 11% des patients vont voir une augmentation de leur transaminases sous tolvaptan contre 5% de ceux n’en prenant pas. Dans la majorité des cas, l’augmentation est inférieure à 3N qui disparait à l’arrêt de la molécule. 25 patients ont arrêté la molécule pour cette raison, en pratique des augmentations supérieures à 3N.  Il y a 4 fois plus de risque d’avoir une augmentation de ses transaminases sous tolvaptan que sans. Ces résultats justifient pleinement l’attitude actuelle qui est de faire une surveillance mensuelle du bilan hépatique pendant 18 mois. Les autres effets secondaires ne sont pas des scoops, toujours autour de la polyurie et de la soif.

Les limites de l’article, qui vont faire dire à ceux qui pensent que le traitement est futile. La méthodologie qui peut paraitre un peu complexe en première lecture et parfois sembler du bidouillage statistique. A mon avis ce n’est pas le cas, car tout est transparent et logique et les résultats observés sont en accord avec la pratique de l’utilisation de cette molécule. Les vraies limites, sont l’utilisation d’un DFG estimé et non pas d’un DFG  mesuré, un critère qui n’est pas un critère dur comme la mise en dialyse, le nombre non négligeable de patients arrêtant le traitement et bien sur la survenue de toxicité hépatique.

Je retiens que le tolvaptan est une molécule efficace et je ne vois pas pourquoi bouder son plaisir quand enfin en néphrologie, nous avons un traitement à proposer à nos patients. Le profil d’effets secondaires est clair, en particulier concernant le risque d’hépatotoxicité. Nous pouvons proposer cette molécule, même à des patients avec des fonctions rénales altérées et espérer ralentir significativement la progression de l’insuffisance rénale chronique. Les complications sont gérables (régime, respect des horaires de prises et surveillance du bilan hépatique).

Nous devons proposer ce traitement à nos patients qui en bénéficieront le plus, en se basant sur le génotypage (PKD1 vs PKD2), sur le volume rénal et sur la vitesse de dégradation de la fonction rénale.

Je déclare un lien d’intérêt avec Otsuka qui m’a déjà invité à des réunions scientifiques. Ceci invalide peut être tout ce que je viens d’écrire.

 

 

Ce contenu a été publié dans Néphrologie, avec comme mot(s)-clé(s) , , , , . Vous pouvez le mettre en favoris avec ce permalien.

Laisser un commentaire