Le manganèse, avenir du traitement préventif du SHU typique ?

Il y avait longtemps que je n’avais pas parlé de syndrome hémolytique et urémique. Un article de Science me donne l’occasion de revenir sur ce sujet qui a occupé le devant de la scène légumière puis médicale en 2011.

  1. Somshuvra Mukhopadhyay et Adam D. Linstedt, « Manganese Blocks Intracellular Trafficking of Shiga Toxin and Protects Against Shiga Toxicosis », Science 335, no. 6066 (janvier 20, 2012): 332 -335.

J’en ai parlé ici et .

Le syndrome hémolytique et urémique est du à une infection digestive par une bactérie sécrétant une toxine: la shiga toxine (Stx). Elle active puis tue les cellules et en particulier les cellules endothéliales. Elle est responsable de la symptomatologie du SHU par la formation de microthrombi au niveau rénal.

Cette équipe américaine montre comment bloquer la lyse cellulaire induite par la Stx. La toxine rentre dans la cellule en se fixant à un récepteur qui va être internalisé. Elle va se localiser dans les endosomes. Ici, normalement elle devrait être envoyée vers les lysosomes pour être détruite. Malheureusement, elle se fixe sur une protéine GPP130 qui va la guider jusqu’au Golgi puis elle va passer dans le réticulum endoplasmique et entrainer la mort cellulaire. Les auteurs confirment le rôle essentiel de GPP130 dans la pathogénicité de la shiga toxine par une série d’expérimentations très convaincantes avec les bons contrôles et une redondance qui laisse peu de place au doute.

Le manganèse accélère la dégradation de GPP130 et limite sa présence dans les endosomes. Les auteurs ont fait l’hypothèse que le traitement par du manganèse de cellules exposées à de la shigatoxine va prévenir le transfert de cette dernière par GPP130 des endosomes au golgi puis au réticulum endoplasmique. Leur hypothèse est superbement confirmée in vitro. Le manganése permet le passage de la shiga toxine des endosomes aux lysosomes où elle sera dégradée. Le traitement par le manganèse prévient la lyse cellulaire induite par la Stx.

Toute l’histoire est résumé dans cette vidéo.

Après cette démonstration in vitro, ils sont passés à l’étape suivante, l’in vivo. Ils ont choisi d’injecter de la shiga toxine en intrapéritonéale chez des souris prétraitées ou non par des doses croissantes de manganèse pendante 5 jours avant l’injection de Stx. Ils ont déterminé la dose maximum de 50 mg/kg/jour. Les résultats sont impressionnants.

A partir de 10 mg/kg, il n’y a plus de mortalité (sur la courbe de kaplan-Meier), alors que toutes les souris n’ayant pas reçu le manganèse sont mortes à J4. Les auteurs ont déposé un brevet pour l’utilisation du manganèse dans le traitement des infections à STEC.

Cet article est passionnant à lire. Je n’ai fait qu’un résumé. Il faut absolument le lire. Il est bien écrit, clair, un exemple de papier. Cette voie de recherche est très intéressante. Le  manganèse est facile d’accès, on connait bien son spectre de toxicité, essentiellement neurologique et il ne coute pas cher. Le truc parfait.

Ce papier souffre de quelques limites.

Je ne critiquerai pas la partie de biologie cellulaire où je ne peux qu’être admiratif, n’ayant pas les compétences pour juger de la pertinence de toutes les manips. Une remarque l’ensemble du travail a été fait dans des cellules HeLa, du cancer du col, pour étudier une toxine dont la cible est essentiellement la cellule endothéliale. Je crois que j’aurai bien aimé voir une manip de survie cellulaire avec des cellules endothéliales.

Pour le choix du modèle murin, c’est un peu plus problématique. Ils utilisent des souris normales à qui sont injectées de la Stx1. Ce n’est pas un modèle de SHU, d’ailleurs vous ne lirez jamais HUS (hemolytic and uremic syndrome) dans le papier, une vraie performance quand on parle de shiga toxine. Ils sont très malins ou le reviewing a été très strict. La néphrotoxicité dans ce modèle est une nécrose tubulaire. La shigatoxine est tubulotoxique chez la souris. Ceci est connu depuis longtemps.

Pour induire un SHU, atteinte hématologique et rénale chez la souris, il faut utiliser de la Stx1 sur un fond KO pour ADAMTS13 soit utiliser de la Stx2 plus du LPS. Si le manganèse limite la mortalité des souris, par contre les auteurs ne montrent en aucun cas qu’il prévient l’apparition d’un syndrome hémolytique et urémique. C’est la complication majeure et la plus redoutée de ces diarrhées à STEC.

Avant d’envisager la prévention du SHU par le manganèse chez l’homme, il reste à mon avis quelques données précliniques à obtenir. Il faut montrer que le manganèse marche aussi dans un modèle cellulaire utilisant des cellules endothéliales et surtout qu’il est efficace pour prévenir un SHU dans un des modèles classiques dépendant de la shigatoxine chez la souris. Nous vivons une période très excitante dans la prise en charge du SHU, après l’eculizumab, le manganèse. Le cout n’est pas le même.

Vivement la suite de l’histoire.

Note écrite avec l’aide de marc Ribot y los cubanos postizos.

[audio:http://perruchenautomne.eu/wordpress/wp-content/uploads/2012/01/03-El-Gaucho-Rojo.mp3|titles=03 El Gaucho Rojo]

 

Ce contenu a été publié dans Medecine, Néphrologie, Science, avec comme mot(s)-clé(s) , , , . Vous pouvez le mettre en favoris avec ce permalien.

3 réponses à Le manganèse, avenir du traitement préventif du SHU typique ?

  1. Jean Valla dit :

    Stupéfiant les progrès de la biologie en 40 ans ! Encore un Bravo de plus mérité pour ces équipes qui travaillent souvent dans l’ombre à décortiquer les mécanismes cellulaires, et nous apportent une solution « simple » dont le résultat, s’il peut être transposable, semble plus que très prometteur.

  2. kyra dit :

    le manganèse n’est pas cher, mais …  » les auteurs ont déposé un brevet sur l’utilisation du manganèse … » ça veut dire quoi exactement: que le manganèse c’est pas cher mais que l’utiliser pour traiter va le devenir?

    PS: j’adore tes post musicaux!

    • PUautomne dit :

      C’ est possible vu l’ exemple récent de la colchicine aux USA. Il faut lire le brevet, pas eu le temps. Content que l’ ambiance musicale soit à ton goût

Laisser un commentaire