Café, mortalité et génétique

La politique de publication dans le NEJM est parfois difficile à comprendre. En fait non, elle n’est qu’une course au scoop, motivé par la recherche d’une reprise dans les médias plus généralistes.  L’article du NEJM disant que la consommation de café améliore la survie rentre typiquement dans ce cadre. Peu d’intérêt scientifique mais un fort écho médiatique.

Je suis gêné par ce genre d’articles que le résultat soit positif ou négatif.

Pourquoi?

L’étude est observationnelle. 229 119 hommes et 173 141 femmes entre 50 et 71 ans sont suivis pendant près de 14 ans pour obtenir l’impressionnant chiffre de  5 148 760 personnes-années de suivi. Dans cette imposante cohorte, 33 731 hommes et 18 784 femmes meurent, en comparant les buveurs de café et les autres, les auteurs montrent que boire plus de 6 tasses de café par jour réduit la mortalité de 10% chez les hommes et de 15% chez les femmes. La différence est bien sur statistiquement significative. Présenté ainsi, le résultat est très séduisant, surtout pour les marchands de café. Qui a t il alors de gênant ?

Récemment, sur l’excellent blog Healthcare, etc. l’auteur avait analysé une étude du même type publiée dans Archives of Internal Medicine, j’avais trouvé sa démonstration brillante. Je me suis amusé à faire la même chose.

Si vous voulez déterminer le risque annuel de décès dans cette cohorte vous divisez le nombre de décès totaux par le nombre d’années-personnes de suivi soit 52515/5148760=0.01. Le risque de mourir pour une personne par an est de 1%. Si vous appliquez le 10% ou le 15% de réduction de mortalité sur ce 1%, vous obtenez une réduction du risque de 0,1% soit 0,9% de risque annuel de décès pour les hommes ou de 0,15% pour les femmes soit un risque annuel de décès de 0,85%. Le coté spectaculaire s’effrite un peu. Une étude peut être statistiquement significative et cliniquement peu relevante. Si vous aimez boire du café tant mieux, mais ça ne vaut probablement pas la peine de se forcer si ça ne vous plait pas. Imaginez combien il faudrait inclure de patients pour voir une réduction de la mortalité globale dans un essai randomisé avec ces données.

A coté de cette remarque sur l’impact clinique faible de la consommation de café, il faut regarder les variables d’ajustement dans le modèle multivarié. Si vous regardez les résultats non ajustés, la consommation de café est associée à une surmortalité. La raison est simple, les personnes buvant du café fument plus, boivent plus, bougent moins et sont moins éduqués. Ces éléments, surtout le tabac et l’alcool, sont des facteurs confondant majeurs. Les auteurs ont  dans leur analyse multivariée tenu compte de ces derniers. Je suis allé regarder, pour écrire cette note, les paramètres de la multivariée. Je fus très surpris de découvrir qu’il manque des facteurs de confusion importants pouvant jouer sur la  mortalité, en particulier cardio-vasculaires. Nous n’avons pas d’ajustement sur la tension artérielle des patients, sur la cholestérolémie et sur les antécédents familiaux cardiovasculaires. Les maladies cardiovasculaires sont la deuxième cause de mortalité dans cette population. Je trouve un peu léger de ne pas mettre ces facteurs dans la multivariée. J’aimerai bien avoir une explication justifiant l’absence de ces donnés, pourtant capitales, dans l’article. Je ne suis pas le seul à poser cette question.

Parmi les facteurs confondant potentiels dans cette étude, il en est un que les auteurs n’abordent pas. Les facteurs qui nous poussent à consommer du café. Nous ne sommes pas égaux devant notre amour pour le café. Cette appétence est en partie génétiquement déterminée. Chez les jumeaux, l’héritabilité du gout pour le café est de 50%. Quelques études ont recherché les gènes contrôlant notre consommation de café. Trois articles récents se sont penchés sur le sujet.

  1. Sulem, Patrick, Daniel F Gudbjartsson, Frank Geller, Inga Prokopenko, Bjarke Feenstra, Katja K H Aben, Barbara Franke, et al. « Sequence variants at CYP1A1-CYP1A2 and AHR associate with coffee consumption ». Human Molecular Genetics (mars 14, 2011). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21357676.
  2. Cornelis, Marilyn C, Keri L Monda, Kai Yu, Nina Paynter, Elizabeth M Azzato, Siiri N Bennett, Sonja I Berndt, et al. « Genome-wide meta-analysis identifies regions on 7p21 (AHR) and 15q24 (CYP1A2) as determinants of habitual caffeine consumption ». PLoS genetics 7, no. 4 (avril 2011): e1002033.
  3. Amin, N., E. Byrne, J. Johnson, G. Chenevix-Trench, S. Walter, I. M. Nolte, J. M. Vink, et al. « Genome-wide Association Analysis of Coffee Drinking Suggests Association with CYP1A1|[sol]|CYP1A2 and NRCAM ». Molecular Psychiatry (août 30, 2011). http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp2011101a.html.

Ces études sont des GWAS ou des meta-analyses de GWAS. Les deux premières  retrouvent une association entre la consommation de café et des SNP dans ou à proximité de deux gènes, CYP1A2 (15q24, rs2472297 et rs2470983, l’association est confirmée par la troisième étude) et AHR (7p15 et 7p12.1, rs6968865 et rs44107900). Ces SNP modulent la consommation de café à raison de 0,2 tasse par allèle. Ces deux gènes et leurs polymorphismes expliquent en partie (1%) la consommation variable de café d’un individu à l’autre. Il a aussi été montré que d’autres gènes impliqués dans les mécanismes d’action de la caféine (inhibition des récepteurs à l’adénosine) pouvaient jouer un rôle dans notre gout pour le café.

CYP1A2 est un constituant du cytochrome p450 (13% de son activité hépatique) et joue un rôle important dans la détoxification de la caféine (transformation de la 1,3,7 trimethylxanthine 137X en paraxanthine 17X) . Au concentration obtenue chez l’homme, cette protéine métabolise 95% de la caféine. Il a été montré que les personnes avec des CYP1A2 défaillant avaientt une toxicité plus importante de la caféine et inversement ceux avec des super CYP1A2 consommaient plus de café. Un SNP rs762551 est associé à l’activité enzymatique, l’allèle C est peu actif et l’allèle A plus actif.

Les deux SNP (rs2472297 et rs2470983) sont localisés dans la région promotrice de CYP1A2. Il est tentant d’imaginer qu’ils puissent jouer un rôle dans le contrôle de l’expression de CYP1A2, et par là, la quantité d’enzyme et moduler notre tolérance à la caféine et notre gout pour le café.

Ce qui permet d’introduire AHR (aryl hydrocarbon receptor). C’est un facteur de transcription répondant aux xénobiotiques , en particulier la dioxine. Les effets toxiques du composé majeur de l’agent orange sont médiés par ce facteur de transcription qui joue un rôle majeur dans les processus de détoxification et au delà en physiologie mais aussi en pathologie en particulier dans certains cancers. AHR reconnait aussi des flavonoïdes qui sont nombreux dans les extraits de café. Il a été montré que ces extraits avait un effet agoniste d’AHR.

  1. Kalthoff, Sandra, Ursula Ehmer, Nicole Freiberg, Michael P Manns, et Christian P Strassburg. « Coffee induces expression of glucuronosyltransferases by the aryl hydrocarbon receptor and Nrf2 in liver and stomach ». Gastroenterology 139, no. 5 (novembre 2010): 1699-1710, 1710.e1-2.

AHR contrôle l’expression de CYP1A2 en se fixant dans le promoteur. Un modèle possible est une activation d’AHR par les substances agonistes présentent dans le café, AHR va stimuler l’activité de CYP1A2 qui métabolise la caféine et ainsi contrôler sa biodisponibilité et sa consommation. Les personnes avec un besoin de fortes doses de caféine pour son coté stimulant sont peut être celles avec un AHR très actif et un CYP1A2 répondant particulièrement bien à l’action transcriptionnelle d’AHR. Quand on sait que les CYP et AHR jouent un rôle dans la progression des cancers, il existe peut être des facteurs confondant génétiques dans la sous mortalité associé à la consommation de café.

La caféine ou les dizaines de substances présentent dans le produit n’auraient pas d’effets bénéfiques mais elles seraient juste le révélateur d’un génotype protecteur. Pour répondre à la question: est ce réellement un produit limitant le risque de mourir? Il faudrait réaliser un essai randomisé. Bon courage à ceux qui voudront se lancer la dedans… Un futur essai sponsorisé par des marques bien connues de café?

Comme j’aime bien boire du café, je ne pouvais pas rester sur un message ne mettant pas en avant ma drogue matinale. Heureusement Pubmed est le meilleur ami du bibliomane qui sommeille en moi. Un article récent de HMG illustre à merveille la complexité du rapport entre café, cyp1A2, HTA et si vous rajoutez un peu de cigarette par dessus ça devient passionnant et très instructif.

  1. Guessous, Idris, Maria Dobrinas, Zoltán Kutalik, Menno Pruijm, Georg Ehret, Marc Maillard, Sven Bergmann, et al. « Caffeine Intake and CYP1A2 Variants Associated with High Caffeine Intake Protect Non-Smokers from Hypertension ». Human Molecular Genetics (avril 5, 2012). http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2012/04/16/hmg.dds137.

Dans ce remarquable papier, les auteurs ont cherché à confirmer l’association entre hypertension artérielle et polymorphisme de CYP1A2. Leur force est d’avoir combiné des données de génomique de grandes cohortes (plus de 16000 patients) et des données d’une cohorte quasi expérimentale avec laquelle, ils ont pu faire de la biochimie (activité enzymatique). Ils étudient trois SNP mais je ne présenterai que les données pour le rs762551, l’allèle C est associé à une activité moins importante de CYP1A2. Les patients avec un allèle AA ont 34% de chance de moins d’être hypertendu que les CC. Ce qui est passionnant est que le tabagisme, connu pour activé l’expression de CYP1A2 (AHR passe probablement par là, dans la cigarette, il y a un peu de dioxine…) gomme cet effet protecteur de ce polymorphisme et des autres.

Dans une cohorte, les patients arrêtent de fumer. La TA baisse après l’arrêt du tabac parallèlement à l’augmentation de l’activité enzymatique de CYP1A2 et comme vous pouvez le voir avec la fréquence du génotype AA. Alors qu’avant l’arrêt la variation d’activité n’avait pas d’impact sur la TA. C’est un résultat majeur. Les auteurs ont observé une augmentation de la consommation de café associée avec les trois SNP, encore une fois cet effet de la génétique est aboli par le tabagisme. La consommation de café est associée chez les non fumeurs à une baisse de la TA, ce phénomène est aboli par le tabagisme.

Par une approche statistique (randomisation mendelienne), nos amis suisses suggèrent que l’association entre niveau de tension artérielle et polymorphysmes de CYP1A2 passerait par la consommation de café. La consommation d’une tasse de café par jour chez un non fumeur ferait diminuer la TAS de 9 mm d’Hg.  Cette dernière donnée est à prendre avec précaution car le nombre de personnes consommant peu ou pas de caféine est faible. L’idée est que la caféine fait baisser la TA et les SNP de CYP1A2, responsable d’une augmentation de son activité, favorisent la consommation de caféine. La baisse de la TA après consommation de caféine pourrait passer par une inhibition des récepteurs à l’adénosine au niveau rénal. La caféine entrainerait ainsi une augmentation de la natriurèse. Il faudra valider ce modèle par une approche expérimentale, chez des non fumeurs.

Ces données confirment les interactions complexes entre génotype et environnement et le poids des facteurs confondants dans l’analyse. Il est vraiment dommage que nous n’ayons pas les valeurs de TA dans le papier du NEJM et ne parlons pas des données de génomique. J’espère vous avoir convaincu que les résultats de ces grandes cohortes observationnelles doivent toujours être regardés avec un esprit critique. Nous sommes au début de l’étude des relations entre alimentation, voies de détoxification comme AHR-CYP1A2-CYP1A1 et expression d’un trait phénotypique comme l’hypertension. L’utilisation de cohortes, mais surtout des approches expérimentales intégrant l’ensemble des acteurs, apports alimentaires (un très bon agoniste d’AHR sont les choux), prise de médicaments, exposition à des toxiques, génotype nous apporteront de grandes informations dans la compréhension de traits complexes comme l’HTA.

Un point à retenir de l’étude de HMG est que vous pouvez avoir les bons gènes pour une TA basse, si vous fumez ou si vous ne buvez pas de café, vous perdrez le bénéfice du loto de la reproduction. La génétique ne fait pas tout, mais sans elle nous ne comprendrons pas grande chose en biologie et en médecine.

 

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6 réponses à Café, mortalité et génétique

  1. Dolanlan dit :

    Juste passionnant. Si seulement toutes les études a fort retentissement médiatique pouvaient être reprises ainsi… C’est à se poser des questions sur le Peer review.

  2. Babydoc dit :

    Je n’ai pas bien compris le principe de la randomisation mendélienne qui est d’ailleurs également utilisée dans ce papier (lien vers abstract à la fin) concernant le HDL cholestérol publié dans le lancet.
    Concernant ce même papier, les journaux grands publics avaient titrés il y a quelques jours:
    Le bon cholestérol ne réduit pas le risque d’infarctus

    http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2812%2960312-2/abstract

    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/05/21/18231-bon-cholesterol-pas-si-bon-face-risque-dinfarctus

  3. Maud dit :

    Merci pour ces complements d’info que je n’ai pas eu le courage d’aller chercher moi-meme. Je dois avouer que j’ai ete assez decue par le NEJM pour avoir publie un article qui comme vous le dites se rapproche plutot du scoop qu’autre chose.
    C’est toujours un plaisir de vous lire!

  4. doudou dit :

    superbe note! un modèle de raisonnement pour des traits hta
    si l’espoir d’une reprise adaptée de ce type dans la presse grand public est illusoire, à essayer de diffuser dans toute presse médicale qui parlerait de l ‘article du NEJM

    • PUautomne dit :

      Merci, pour le diffuser, je n’y crois pas et je ne crois pas que mes histoires de café passionnent les foules. Cette note est un pense bête mise en forme. Tant mieux si il plait.

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