Quand le mal au cou me fait penser à mark Twain

Publié le 3 janvier 2012 par PUautomne

Dans annals of internal medicine, un article sur le traitement des cervicalgies a retenu mon attention.

  1. Gert Bronfort et al., « Spinal Manipulation, Medication, or Home Exercise With Advice for Acute and Subacute Neck Pain », Annals of Internal Medicine 156, no. 1 Part 1 (janvier 3, 2012): 1 -10.

Je sais, ce n’est pas très néphrologique, mais le rugby m’a laissé quelques séquelles (jouer en première ligne c’est pas bon pour le rachis cervical). Je ne fais pas grand chose en dehors d’un peu de paracetamol et prêter attention à mes positions.

Cet article compare les manipulations rachidiennes (chiropracteurs, ostéopathes etc), des médicaments et des exercices à faire à la maison. Trois groupes traités pendant douze semaines, critère principal, l’amélioration de la douleur (2, 4, 8, 12, 26 et 52 semaines après le début du traitement).

Les résultats que je retiens, entre manipulations et exercices maison pas de différence, les deux techniques physiques sont meilleures que la chimie.

J’ai été impressionné par le nombre de personnes prenant une association AINS, antalgiques opiacés et myorelaxant (90% dans le groupe médicament). Je me demande, si il n’y a pas une erreur tant je trouve hallucinant que 90% des gens avec une cervicalgie prenne un opiacé. Je ne devrais pas être étonné après la lecture de cet article de Propublica et la chasse antidouleur aux USA.

Cet article à quelques limites, une durée d’inclusion longue, 6 ans pour recruter moins de 300 patients avec un problème assez fréquent, un nombre de perdu de vus important dans les trois groupes (de 25% à plus de 50%). Je ne suis pas à même de juger les critères d’évaluation et d’inclusion utilisés. Pour le reste, c’est assez propre. J’ai bien aimé le coté essai pragmatique.

Je m’en tiendrai pour mes torticolis aux exercices et au moins de médicaments possibles. Je ne suis pas très attiré par l’idée de me faire manipuler.

En lisant cet article, je ne sais pas pourquoi, j’ai pensé à une lecture récente, une petite nouvelle savoureuse de Mark Twain: « Pour guérir un rhume ». Je conseille cette saine lecture ou écoute à tous les angoissés des petits bobos quotidiens et en quête de traitements miracles. Pour vous mettre en appétit, le dernier paragraphe.

Dans la meilleure intention du monde, je soumets aux infortunés qui souffrent du même mal la série des traitements variés que j’ai suivis. Qu’ils en fassent l’expérience. Si cela ne les guérit pas, le pire qui puisse leur arriver est d’en mourir.

Voici mes deux conseils de lecture en ce début d’année.

 

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Premier livre d’une, j’espère, bonne année deux mille douce

Publié le 1 janvier 2012 par PUautomne

Je souhaite à tous mes lecteurs et aux autres, une bonne année 2012 sous le soleil et surtout en bonne santé.

Mon année 2011 ne ce finit pas bien. Le dernier mail que j’ai reçu est un papier refusé. Je suis toujours abattu après un rejet. J’espère que 2012 sera meilleure pour les publications. J’ai aussi perdu 15 jours de travail sur un projet de PHRC, un problème de sauvegarde. J’ai les boules. Je vais faire plus de back-up…

J’ai lu un formidable petit livre pour débuter l’année. Il ne m’a pas forcément remonté le moral. Je le conseille à tous les amoureux de Franz Kafka. Il s’agit de ses Aphorismes (éditions Joseph K. dans la collection métamorphoses).

Ces sentences courtes sont un concentré de sa pensée. Vous retrouverez son écriture et ses thèmes favoris. Ces phrases annoncent et contiennent les romans. Il est difficile pour moi de parler de cet auteur tant il m’est proche.

Je vous propose pour commencer l’année quelques uns de ces aphorismes.

Aphorisme 5: A partir d’un certain point il n’est plus de retour. C’est ce point qu’il faut atteindre.

Aphorisme 24: Le bonheur c’est de comprendre que la place que tu occupes ne peut être plus grande que ce que peuvent recouvrir tes deux pieds.

Aphorisme 48: Croire au progrès ne veut pas dire croire qu’un progrès s’est déjà produit: ce ne serait qu’une croyance.

Aphorisme 55: Que l’on cherche à trichez au minimum, que l’on reste dans la mesure commune ou que l’on cherche à tricher au maximum, tout est tromperie. Dans le premier cas on trompe le bien en voulant s’en faciliter par trop l’accès mais on trompe tout autant le mal en lui imposant un combat à des conditions par trop inégales. Dans le second cas le bien est floué: on ne cherche même pas à l’atteindre ici-bas. Dans le troisième cas on trompe le bien en s’éloignant de lui autant qu’il est possible et le mal en espérant le réduire à l’impuissance en fixant la mise très haut. A tout prendre la seconde solution serait préférable car l’on trompe toujours le bien mais apparemment, dans ce cas, pas le mal.

Aphorisme 90: Il y a deux possibilités: se faire infiniment petit ou l’être. La seconde est un achèvement, elle est inaction, la première est un commencement, elle est action.

Aphorismes « Er »

p.51: Il a le sentiment qu’en vivant il obstrue son propre chemin. C’est dans cet obstacle même qu’il puise la preuve qu’il vit.

p.55-57: Il ne vit pas de sa propre vie, il ne pense pas de sa propre pensée. On dirait qu’il vit et pense sous les instances d’une famille qui regorge de forces vitales et de capacités intellectuelles mais pour qui il représente une nécessité formelle suivant une loi de lui inconnue. Et cette famille inconnue, et cette loi inconnue empêchent qu’on le laisse partir.

p. 57-59: Il refuse le réconfort, non parce qu’il n’en veut point -qui n’en voudrait pas?- mais parce que rechercher le réconfort signifie y consacrer sa vie, vivre à la marge de son existence, pour ainsi dire en dehors; c’est ne presque plus savoir pour qui l’on est en quête de réconfort et donc ne même plus être capable d’en trouver un efficace, efficace et pas authentique, car de tel point n’existe.

p. 61: L’étroitesse de la conscience est due à une exigence sociale.

p. 61: Nous avons toujours la capacité de dire non. C’est, chez l’homme, l’expression la plus naturelle d’un tempérament de lutteur qui se transforme, se renouvelle, s’éteint et renait sans cesse. La capacité de dire non mais pas le courage. Pourtant vivre c’est dire non, dire non est une affirmation.

Je souhaite que ces quelques lignes vous donneront l’envie de lire la suite. La pensée de Kafka est toujours d’actualité. Confrontation de l’individu à lui même (et ses autres qui pourraient ou voudraient être) et confrontation de l’individu à la société (famille, institutions …) sont deux bonnes raisons de lire et relire le maitre praguois.

Bonne année de lecture.

 

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Une histoire de calculs, le diagnostic

Publié le 30 décembre 2011 par PUautomne

L’imagerie montrait:

  1. Quelques kystes rénaux bilatéraux
  2. La lithiase rénale gauche
  3. Un syndrome de la jonction pyélo-urétérale à gauche et limite à droite (dilatation du bassinet sans dilatation de l’uretère sous-jacent)
  4. Un aspect d’ectasie canaliculaire pré-calicielle à droite (l’anomalie la plus difficile à voir)
  5. un piercing du nombril, mais ça la clinique l’avait montré avant.

Cette jeune fille présente une maladie kystique rénale peu sévère associée à des anomalies de la voie excrétrice, son père présente aussi une anomalie du développement rénal. Ces anomalies anatomiques associées à la présence d’une hypomagnésémie secondaire à une fuite rénale doit faire évoquer le diagnostic de CAKUT familiale secondaire à une mutation dans TCF2 (HNF1b).

Le diagnostic sera confirmé par la mise en évidence d’une mutation (mutation ponctuelle responsable de l’apparition d’un codon stop prématuré) d’un allèle de ce gène. Son père porte la même mutation.

Je vous avais présenté des informations sur les maladies associées à des mutations dans ce gène, ici.

Cette histoire montre l’intérêt de l’étude familiale pour arriver à un diagnostic précis. Il faut suivre régulièrement ces patients du fait du risque d’apparition de diabète.

Les mutations ponctuelles ou les grandes délétions de TCF2 sont responsables de nombreuses manifestations cliniques. Il faut savoir l’évoquer devant toute anomalie du développement rénal associée ou non à des kystes rénaux. Les pédiatres sont de plus en plus sensibilisés à cette problématique, en particulier devant des reins hyperéchogènes découverts en anténatal.

Les néphrologues adultes doivent aussi y penser. Je vous conseille sur le sujet la lecture de ce très bon article de l’équipe de Toulouse sur les tableaux cliniques associés à des mutations de HNF1b.

  1. Stanislas Faguer et al., « Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood », Kidney Int 80, no. 7 (octobre 2011): 768-776.

Les auteurs confirment la diversité des présentations.

En imagerie, chez 24 patients présentant une mutation, 12% ont de reins normaux, 21% un rein unique, 62% des kystes (en majorité moins de 5 dans chaque rein) et dans 16% des cas des atteintes diverses (lithiases, néphrocalcinose, reflux, hydronéphrose). Il serait très intéressant de déterminer la fréquence des mutations de TCF2 chez les adultes présentant un rein unique. J’ai le sentiment qu’il faut être assez large dans la recherche de mutations.

Au niveau fonctionnel rénal,le tableau clinique est celui d’une néphrite interstitielle chronique avec un DFG médian à 38 ml/mn, la diminution de l’eGFR est assez lente (-2,5 ml/mn/an, 18 patients) mais avec des extrêmes allant de 0 à -19ml/mn/an. Il n’y a pas de protéinurie ou elle est faible. L’HTA est rare (7%). 60% des patients ont une hypomagnésémie et 40% une hypokaliémie.

Les atteintes extrarénales sont classiques, diabète (48%), hypoplasie du pancréas (33%), anomalie du bilan hépatique (40%), malformation génito urinaire (45% des explorés) et retard mental modéré (11%).

En pratique, il faut penser à des mutations de TCF2 devant toute malformation de l’arbre urinaire, même sans kyste, devant tout tableau de néphrite tubulo-interstitielle et d’autant plus si il y a une hypomagnésémie, un diabète, et des anomalies du bilan hépatique. La magnésémie doit faire partie du bilan des CAKUT et des maladies kystiques rénales.

Il faut penser à faire régulièrement une imagerie rénale chez les patients présentant une mutation dans ce gène car il y a un risque de cancer chromophobe du rein.

Bon bout d’an.

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Et si demain, je ne pouvais plus évaluer gratuitement le DFG…

Publié le 29 décembre 2011 par PUautomne

Je viens de lire un article passionnant dans le NEJM du jour.

  1. John C. Newman et Robin Feldman, « Copyright and Open Access at the Bedside », N Engl J Med 365, no. 26 (2011): 2447-2449.

J’ai appris que nous (j’englobe tous les méprisables utilisateurs de photocopies illégales de MMSE qui pullulent dans le système de santé français) étions de dangereux pirates, des délinquants qui mettions en péril l’économie mondiale (que fait Hadopi). Je me demande si la crise actuelle, n’est pas liée à nos comportements irresponsables.

Le MMSE ou test de Folstein est protégé par le Copyright. Quand vous faites un MMSE vous devriez reverser un peu d’argent à ses inventeurs. Le coût du test est de 1,23$ si vous l’achetez sur le site de PAR qui possède les droits. Je comprend enfin pourquoi sur mon calculateur préféré, QxMed, on ne peut pas calculer un MMSE (un exemple ici de courrier qu’envoie les propriétaires si vous mettez en ligne sans leur autorisation). PAR doit demander une petite fortune pour autoriser son utilisation (9,99$ apparemment) bien qu’il existe des MMSE gratuit pour iPhone (merci google).

Le MMSE a été publié en 1975, j’ai toujours pensé qu’il était utilisable librement car publié. Ce n’est pas le cas, les auteurs (intelligemment?) n’ont pas cédé le copyright à la revue. Ceci sous entend que si PAR en a envie, elle peut attaquer tous les praticiens utilisant son test sans son accord. Aux USA, ceci peut couter très cher jusqu’à 150000$ par test… Ceci explique sa disparition progressive des textbooks.

Après cette lecture que je ne peux que vous conseiller, je dirais même qu’elle est  indispensable. Je me suis demandais ce qu’il en était du statut des formules que j’utilise quotidiennement, Cockroft, MDRD, CKD-EPI. J’ai rapidement regardé et il semble que le copyright appartienne à l’éditeur de la revue dans laquelle ces formules ont été publiées. Aucune n’est sous une licence Creative commons ou GNU GPL.

Si je comprends bien, j’aimerai avoir l’avis de juristes sur ce point. Demain, un éditeur décide, pour arrondir ses fins de mois difficiles, de demander une somme pour l’utilisation de la formule, nous devrons payer ou renoncer à utiliser la formule.

Ceci peut paraitre de la science fiction. Je ne crois pas. Les laboratoires d’analyses médicales intègrent de plus en plus le calcul du DFG (malheureusement pas avec CKD-EPI comme le recommande maintenant l’HAS). Il sera facile d’exiger un paiement pour chaque DFG. Si vous publiez vos résultats, l’éditeur pourrait exiger que vous montriez les documents confirmant le fait que vous ayez payé la licence pour l’utilisation de la formule. Je trouve ça très inquiétant pour notre pratique. Chaque éditeur de revue médicale pourrait s’emparer de ces formules et monnayer leur utilisations. Ceci concerne toutes les spécialités médicales.

Est il si illégitime que les créateurs du MMSE gagnent de l’argent avec leur test?

Dans une logique capitaliste, non, ils sont plutôt inciter à ce genre de chose. Même en France, nous sommes poussés par nos universités à valoriser notre recherche. Les auteurs du MMSE ne font que ça: valoriser leur travail, comme un chercheur qui découvre une nouvelle molécule pour soigner le cancer ou les pathologies cardio-vasculaires va la protéger pour toucher des royalties.  Les auteurs de l’article s’offusquent de cet état de fait, mais est ce que la politique de UCSF (leur université) est très libérale avec la gestion du copyright?

Dans une logique d’accessibilité aux soins, le copyright est difficilement défendable. Comment justifier que je ne puisse pas utiliser une formule ou un score pronostic pour améliorer la prise en charge de mes patients? Il y a exactement le même problème dans le domaine du médicament. Je n’ai pas vu beaucoup d’universitaires américains défendre les génériqueurs brésiliens ou indiens dans leur lutte contre big pharma pour la production de trithérapie à faible cout. On ne peut pas réclamer l’open access que dans un champs de la santé. L’accessibilité aux soins est un problème global et la réponse doit être globale. J’avais parlé de ce problème ici et là.

Il faut protéger le créateur mais ne pas tuer l’utilisation et l’innovation clinique. Je rejoins les auteurs qui militent pour l’utilisation des licences libres. Ces licences protègent l’auteur en lui reconnaissant la paternité de la création et rendent possible son utilisation et son amélioration avec plus ou moins de restriction. Si internet existe, c’est grâce à ce modèle. Pourquoi ne pourrions nous pas envisager son transfert en médecine pour le bien commun de tous?

Ce que je retiens de cette histoire. Il faut que les scientifiques choisissent comment ils assurent la paternité ou maternité de leur découverte, même une formule pour calculer le DFG, de façon à protéger son utilisation par la communauté de la rapacité de certains. Si les inventeurs, comment ceux du MMSE, choisissent d’abord de protéger leurs intérêts avant ceux des malades, ce choix doit être clairement explicité avant une utilisation large du test. Chacun pouvant choisir entre une approche propriétaire et une approche libre.

C’est ce qui est, à mon avis, le plus reprochable à Folstein et al, protéger de façon agressive, après 25 ans d’utilisation libre, le droit d’accès à leur test. Avant de choisir une formule pour le DFG comme standard, il faudrait peut être que nos tutelles s’assurent que demain, l’ACP ne vienne pas réclamer de l’argent aux utilisateurs de CKD-EPI…

J’en profite pour vous redonner l’adresse des calculateurs de la SN. Si le webmestre du site me lit qu’elle est la licence qui protège le contenu du site de la société, ce n’est pas très clair. Pour allez plus loin sur le libre et suivre son actualité: un blog (framablog) et un site (la quadrature du net). Je ne suis pas un spécialiste du domaine et tout éclairage corrigeant mes approximations ou erreurs est bienvenu.

Désolé pour ceux qui voulaient la fin de mon histoire de calculs, ce sera pour demain.

 

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Une histoire de calculs, la suite en images

Publié le 28 décembre 2011 par PUautomne

J’ai pris le parti de pousser les investigations un peu plus loin.

J’ai été intrigué par l’échographie rénale et en particulier la présence d’un kyste rénal à ce jeune age. Les bassinets m’interpellaient aussi.

J’ai complété le bilan radiologique par un scanner injecté (elle n’était pas enceinte).

Commençons par les clichés sans injection…

Voici quelques images après injection de produit de contraste:

Des clichés plus tardifs et sur le ventre…

J’ai complété par un bilan de lithiase. Les seules anomalies retrouvées sont une magnésémie à 0,5 mmol/l avec une fuite urinaire (FE Mg:12%) et une hypocitraturie.

Il s’agit de la deuxième consultation:

  1. Que voyez vous sur l’imagerie?
  2. Quelle est votre hypothèse diagnostique et comment la confirmer?

 

 

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Une histoire de calculs

Publié le 27 décembre 2011 par PUautomne

Une jeune fille de 17 ans m’est adressée pour un avis.

Elle a présenté une pyélonéphrite aiguë à E. Coli, banal me direz vous. Son médecin traitant a fait réaliser une échographie qui à mis en évidence une lithiase dans le rein gauche. Vous pourriez à juste titre vous poser la question pourquoi demander un avis néphrologique alors que la lithiase est millimétrique. Ceci tient à son histoire familiale.

C’est son père qui a poussé pour la consultation néphrologique. Je crois que vous allez comprendre son angoisse.

Il est suivi dans le service depuis 1991. A 28 ans, il a présenté un épisode d’insuffisance rénale aiguë (créatininémie à 1200 µmol/l). Cette IRA avait pour cause une lithiase urétérale sur un rein unique gauche, découvert à cette occasion. Il a été hémodialysé deux fois. Le traitement de la lithiase, lui a permis de retrouver une créatininémie à 300 µmol/l. Son insuffisance rénale chronique est relativement stable. Le bilan de lithiase a seulement mis en évidence une hypocitraturie. Il n’a plus eu de calculs.

Actuellement, après 20 ans de suivi, il n’est pas hypertendu, sa créatininémie est à 365 µmol/l. Depuis quelques mois ses glycémies sont limites (1,24 g/l) et son bilan hépatique est anormal avec des transaminases fluctuant entre deux et trois fois la normale.

Revenons à la jeune personne, elle est fille unique, son examen clinique est normal (TA: 120/70 mm Hg). Elle n’a aucun antécédent personnel. On retrouve dans la famille, du coté maternel, une maladie lithiasique chez la mère, l’oncle et le grand père. Personne n’a d’insuffisance rénale chronique en dehors de son père.

Elle vient avec les résultats d’une échographie rénale qui montre:

  • La lithiase du rein gauche
  • Un kyste rénal à droite
  • Un aspect trop bien vu du bassinet à gauche et à droite.

Sur le bilan biologique, la seule valeur anormale est une créatininémie fluctuant entre 96 et 120 µmol/l.

Au terme de cette première consultation, qu’auriez vous fait?

Je vous laisse cogiter.

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Joyeux Noël dans le vent

Publié le 24 décembre 2011 par PUautomne

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Génétique et risque de développer une insuffisance rénale chronique, pas d’évidence

Publié le 19 décembre 2011 par PUautomne

La médecine personnalisée reposant sur l’analyse des facteurs de risque génétiques (SNP en particulier) est un grand espoir de l’industrie biomédicale. De multiples acteurs sont sur les rangs. Big pharma qui veux vendre des packages complets, identification de mutations et la drogue ciblant l’anomalie. Des pures players comme 23andMe, decode et consorts qui aimeraient capter le marché de la prédiction tout venant. Ils proposent déjà ces services sans aucun rationnel. Il y a quelques années, j’avais posté sur le sujet. La situation n’a pas changé et plus nos connaissances avancent moins nous sommes capables de prédire quoi que ce soit en lisant des SNPs.

Je vais prendre l’exemple d’un excellent article qui vient d’être publié dans AJKD.

  1. Conall M. O’Seaghdha et al., « Performance of a Genetic Risk Score for CKD Stage 3 in the General Population », American Journal of Kidney Diseases 59, no. 1 (janvier 2012): 19-24.

Les auteurs ont tenté de savoir si l’ajout de l’étude de SNPs, connus pour être associés au risque de développer une insuffisance rénale chronique stade 3, à un score clinique améliore la prédiction du risque d’être insuffisant rénal. Ils ont utilisé la cohorte de framingham (2489 personnes d’origine européenne) avec un suivi de plus de 10 ans. 10% de la cohorte aura développé une maladie rénale chronique stade 3 à la dernière visite. Le score clinique (age, sexe,  eGFR, hypertension, diabète, et protéinurie) permet de tracer une courbe ROC correcte, l’ajout des 16 SNP n’apporte rien.

Ce travail est fondamental. Il montre que pour l’instant les marqueurs génomiques dont nous nous gargarisons n’apportent strictement rien en pratique clinique. Si tant est qu’il soit utile de déterminer le risque d’être insuffisant rénal chronique stade 3 à 10 ans. C’est un autre sujet.

Il ne faut pas renoncer à identifier des facteurs de risque génétiques mais il faut rester d’une grande humilité et savoir si en terme économique, ils améliorent le rendement des marqueurs cliniques simples. Une fois que nous posséderons ces marqueurs génomiques qui amélioreront l’évaluation du risque, il faudra déterminer si leur utilisation permet d’améliorer la prise en charge des patients et si il dégage un bénéfice autre que de constater qu’on à plus de chance de mourir dans les dix ans quand on a 80 ans que 25 ans.

Je ne peux que vous conseiller la lecture de l’éditorial qui accompagne l’article.

  1. Jeffrey B. Kopp et Cheryl A. Winkler, « Genetic Risk Prediction for CKD: A Journey of a Thousand Miles », American Journal of Kidney Diseases 59, no. 1 (janvier 2012): 4-8.

Il fait un point remarquable sur le sujet de l’apport de la génomique dans la prédiction du risque dans des maladies fréquentes. Le résultat est peu glorieux. Comme le disent les auteurs, la route est encore longue et nous ne sommes qu’au début du chemin.

Dans la même livraison d’AJKD, un article s’intéresse à l’impact des antécédents familiaux d’insuffisance rénale chronique terminale sur le risque de développer une IRCT.

  1. William M. McClellan et al., « Association of Family History of ESRD, Prevalent Albuminuria, and Reduced GFR With Incident ESRD », American Journal of Kidney Diseases 59, no. 1 (janvier 2012): 25-31.

Ce facteur de risque quand on l’intègre dans des modèles multivariés en particulier avec un eGFR ou la protéinurie, n’est plus un facteur de risque.

Le terrain génétique est important mais il ne peut pas seul, déterminer ce que nous deviendrons du moins au niveau rénal. C’est rassurant. Nous possédons encore une part de libre arbitre vis à vis de nos gènes. Le domaine de la génomique prédictive n’est qu’à ses débuts et ce n’est pas demain que nous pourrons prédire le risque d’un individu à sa naissance de devenir insuffisant rénal (hors maladie mongénique de transmission mendélienne et encore).

Quand je vois ces résultats, je suis dubitatif sur les promesses des sociétés sus citées. Elles font un travail intéressant. En accumulant des données, elles vont faire progresser la recherche, si les données sont mises en commun. Nous verrons bien. Nous rentrons dans l’ère du big data en médecine.

Je finirai en vous faisant remarquer que l’article qui a identifié les SNP a été publié dans nature genetics (gros impact factor) alors que cet article qui est l’utilisation et la démonstration que ça ne sert pas à grand chose en pratique clinique ne se retrouve que dans AJKD. C’est attristant. Pour la pratique du médecin de base que je suis, l’article dans la revue avec IF à 4 est bien plus important que l’autre. Il sera moins cité, il marquera moins les esprits sauf des spécialistes alors que l’autre par son impact plus généralistes et le prestige de la revue sera ressorti à tout bout de champs. Je trouve ça énervant.

Il y a 10 ans, le génome humain était complétement séquencé, dix ans plus tard, nous ne savons toujours pas utiliser ces données. Un outil hautement technologique ne fait pas mieux qu’une pauvre bandelette urinaire. La revanche du simple sur le complexe. J’aime bien.

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IEC et syndrome d’Alport, un bel exemple de prescription hors AMM

Publié le 14 décembre 2011 par PUautomne

Le syndrome d’Alport est une maladie rare. Pour beaucoup de médecins, c’est un vague souvenir du cours de néphrologie (surdité et protéinurie). Le syndrome d’Alport est une maladie génétique, le plus souvent de transmission dominante liée à l’X. La mutation est  dans COL4A5. L’age médian de mise en dialyse est de 20 ans, variant en fonction du génotype. Comme pour beaucoup de maladies rares, il n’y a pas de traitements et peu de recherches.

Les néphrologues aiment les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Les IEC sont de bons antihypertenseurs, de plus ils diminuent la protéinurie et améliorent le pronostic des maladies rénales chroniques protéinuriques. L’intérêt des IEC dans le syndrome d’Alport a été montré dans de petites séries et chez l’animal (souris et chien).

Depuis de nombreuses années, les néphropédiatres prescrivent en dehors de toute AMM, des IEC chez des enfants porteurs d’un syndrome d’Alport et sans hypertension. Ils sont méchants, ils ne suivent pas les règles. Il n’y avait rien et un bon rationnel, alors ils font. Dire à des parents, comme son tonton et son cousin, votre fils va dialyser ou être transplanté à 17 ans et on ne peut rien faire, c’est un peu dur. Comme les IEC sont une drogue sure, facile d’utilisation, et que peut être ça marche, on en prescrit chez des patients sans HTA, porteurs d’un syndrome d’Alport.

Le médecin parfois se transforme en hacker.

Les résultats d’une étude observationnelle européenne viennent d’être publié en AOP dans Kidney international.

  1. Oliver Gross et al., « Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy », Kidney Int (décembre 14, 2011), http://dx.doi.org/10.1038/ki.2011.407.

Ce n’est qu’une étude observationnelle (283 patients avec 20 ans de suivi, pas mal), mais ils utilisent un critère de jugement dur qui est la mise en dialyse ou le décès. Le but, savoir si prescrire tôt des IEC à des enfants avec un syndrome d’Alport présentent un intérêt. Il y a quatre groupes, des jamais traités (no therapy), des traités avec altération du DFG (T-III), des traités avec protéinurie (T-II), des traités avec microhématurie et ou microalbuminurie (T-I).

Mieux qu’un long discours deux figures.


Les résultats sont clairs plus le traitement par IEC est commencé tôt meilleure est la survie rénale. L’age médian de mise en dialyse pour les non traités est de 22 ans, pour les traités au stade protéinurie, il est de 40 ans. Gagner 18 ans sans dialyse c’est pas mal non? Cet effet est confirmé dans les frateries.

Cerise sur le gâteau, la prise d’IEC semble diminuer la mortalité.

Les effets secondaires sont rares.

Cet article ne peut que nous conforter dans l’attitude de prescrire des IEC tôt dans cette maladie. Ils montrent un intérêt à tous les stades. Ce n’est pas un essai randomisé, en double aveugle contre placebo, pour moi, il a la même importance dans une maladie où il n’y a aucun traitement. L’augmentation de l’age médian de mise en suffisamment signifiante cliniquement. Il faut donner des IEC aux patients avec un syndrome d’Alport. Le message est simple.

Ce travail a motivé la réalisation d’un essai randomisé pour savoir si la prescription précoce au stade microalbuminurie ou hématurie prévient la dégradation de la fonction rénale. Les critères d’inclusion et le design sont ici.

J’aime cet article. Les modèles animaux et le pragmatisme permettent parfois d’améliorer la prise en charge des patients. Dans des maladies rares et graves, c’est une stratégie qui se défend. Ici, elle a été gagnante. Dans les maladies fréquentes et peu graves, les essais de bonne facture méthodologique doivent nous guider.

Nous continuerons à prescrire des IEC hors AMM chez des patients avec des syndromes d’Alport. J’attends de voir le jour où on nous l’interdira, car nous ne serons pas dans les clous de la bureaucratie. Au rythme où vont les choses, nous le verrons. J’aime cette médecine innovante qui recycle de vieilles molécules pas cher pour le bénéfice des patients.

Je vous conseille la lecture de cet article et allez jeter un coup d’oeil aux supplementary data, intéressantes non?

Et puis il y a cette phrase juste avant l’abstract: « This article is dedicated to the children and young adults included in our registry who died because of limited access to renal replacement therapy. »

Mon cœur pleure, ces enfants morts de non accès à la dialyse, et mon âme est en joie, quand des médecins nous rappellent pourquoi nous cherchons, parfois avec succès.

Il y a des jours où la lecture d’un article scientifique me fait aimer un peu plus fort ce métier.

J’en profite pour vous conseiller la lecture de ce très bon article du NEJM sur la FDA et le thalidomide. Pour des troubles pas graves, il faut des certitudes sur l’innocuité des drogues utilisées.

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Quand le lupus erythémateux aigu disséminé devient une maladie monogénique

Publié le 12 décembre 2011 par PUautomne

Le LEAD intéresse le néphrologue car le rein est un organe cible de cette maladie dite « auto-immune ». Il peut toucher en dehors du rein, la peau, les articulations, les séreuses, le système hématopoïétique, le cœur, le système nerveux central, le tube digestif, pour les atteintes les plus fréquentes. Sa physiopathologie est complexe. Il existe un terrain génétique (fréquence des pathologies dysimmunitaires dans les familles) et des facteurs d’environnements (statut hormonal, soleil, tabac, fréquence des Ac chez les animaux de compagnies). Les patient(e)s présentent des auto-anticorps. Un des plus fréquent est l’Ac anti-DNA natif. Il s’agit d’anticorps qui reconnaissent l’ADN dans sa forme nucléosomale (double brin). La présence d’anticorps contre l’ADN à fait suggérer que ces patients pouvaient avoir une mauvaise dégradation de cet acide nucléique base de l’information génique.

Au début du siècle, des auteurs allemands ont testé cette hypothèse en créant des souris invalidés pour la DNAse1. Elles présentaient une maladie proche du LEAD avec une atteinte rénale et la présence d’anticorps anti-nucléaires.

  1. Markus Napirei et al., « Features of systemic lupus erythematosus in Dnase1-deficient mice », Nat Genet 25, no. 2 (juin 2000): 177-181.

Un groupe japonais a identifié deux patientes qui présentaient un LEAD portant la même mutation tronquante (K5X) dans DNASE1 à l’état hétérozygote. L’activité de la DNAse était diminuée. Je ne crois pas que d’autres patients avec une mutation dans ce gène aient été identifiées. Ainsi après une phase de grande excitation, le sujet des DNAses et du LEAD avait été plus ou moins oublié.

  1. Koji Yasutomo et al., « Mutation of DNASE1 in people with systemic lupus erythematosus », Nat Genet 28, no. 4 (2001): 313-314.

Dans la livraison de décembre de nature genetics, un groupe saoudien relance l’intérêt pour cette voie dans le lupus.

  1. Sulaiman M Al-Mayouf et al., « Loss-of-function variant in DNASE1L3 causes a familial form of systemic lupus erythematosus », Nat Genet 43, no. 12 (décembre 2011): 1186-1188.

Les auteurs ont fait l’hypothèse que certaines lupus pouvaient se présenter comme des maladies génétiques mendéliennes. Ils ont recherché des familles de lupiques dans la population arabe bordant le golfe persique. Cette dernière est connue pour avoir un taux de consanguinité important. Ils ont identifié sept familles avec au moins deux membres de la famille atteint d’un LEAD. Ils ont utilisé une approche d’homozygoty mapping leur permettant d’identifier une région du chromosome trois (3p14.3) associée au trait phénotypique LEAD dans 6 familles. Dans l’intervalle, il y a un homologue de DNASE1, DNASE1L3. Les chercheurs ont séquencé le gène. Tous les patients atteints portent la même mutation tronquante (p.Trp215GlyfsX2) à l’état homozygote. Dans ces familles, le lupus est une maladie mendélienne de transmission autosomique récessive, de pénétrance complète. Les auteurs ont mis en évidence un effet fondateur. La protéine mutée a perdu sa fonction DNAse. Une donnée intéressante est que sur les 17 patients atteints, 11 en plus des marqueurs traditionnels du LEAD ont des anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires (ANCA). Il s’agit plus classiquement d’un marqueur des vascularites des petits vaisseaux. 11 patients ont une néphropathie lupique. La maladie débute dans l’enfance chez tous les patients.

Les auteurs ont cherché si leur découverte pouvait s’appliquer à des formes plus classiques de la maladie. Chez 8 patients sur 85, ils ont retrouvé à l’état homozygote un polymorphisme codant de DNASE1L3 (R206C). Cette mutation entraine une perte de la fonction DNAse. Ce polymorphisme (fréquent dans les populations caucasienne et turque) pourraient être un facteur de risque de LEAD.

Ce travail est riche d’enseignements

  1. Une bonne idée physiopathologique peut toujours être recyclée. Le rôle de la DNASE1L3 avait déjà été suggéré chez la souris.
  2. L’identification de sous groupes de patients dans des maladies complexes, en recherchant des agrégats familiaux, de préférence consanguins, combiné à la puissance de la génomique contemporaine permet de mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies complexes et pourquoi pas imaginer pour ces familles des approches thérapeutiques.
  3. Les maladies rares, ici le LEAD génétique, peuvent permettre d’identifier des gènes candidats de susceptibilité à certaines maladies plus fréquentes, le LEAD classique.
  4. Les saoudiens sont une force émergente de la science mondiale et pas uniquement en recrutant des stars.

Il s’agit peut être d’un article fondateur, peut être d’un article sans lendemain comme ceux sur la DNASE1. Il va être très intéressant de voir si dans d’autres populations de lupiques le polymorphisme R206C est retrouvé à l’état homozygote.  Si ceci se confirme peut être que nous devrons réfléchir à apporter des DNAses aux patients lupiques.

Je pense qu’il s’agit d’une avancée importante dans la compréhension de la physiopathologie du lupus qui mérite que la fonction de cette DNAse soit étudiée plus avant. Il est possible d’imaginer que cette enzyme joue un rôle dans dégradation de l’ADN par exemple après exposition aux UVs. Un champ d’investigation nouveau s’ouvre dans cette maladie. La possibilité d’une approche enzymatique pour prévenir les rechutes est assez séduisante. Mais comme toujours avant de nous emballer attendons que ces résultats excitants soient confirmés.

 

 

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