Le polystyrène sulfonate de sodium fait diminuer le potassium

Une twittos bien connue avait posé une question.

J’avais un peu réfléchi à ma pratique et je n’avais pas répondu. Je ne trouvais pas de réponse très adaptée sauf de la tambouille. Je savais que rien dans la littérature ne donnait une réponse très intéressante. Je vous avez déjà parlé du Kayexalate, de ses limites et de ses risques. Ce débat est récemment revenu sur le devant de la scène médiatique avec l’arrivée de nouvelles molécules pour diminuer la kaliémie, le patiromer (le premier essai) et le Sodium Zirconium Cyclosilicate. Le patiromer vient de recevoir son AMM sous le nom de Veltassa aux USA. En prime, la FDA lance une alerte sur les interactions entre kayexalate et d’autres médicaments. Le veltassa diminue de moitié l’absorption du lithium et de la thyroxine. Après plus de 60 ans d’utilisation, la FDA se demande si ce phénomène n’existe pas aussi avec le polystyrène sulfonate de sodium. Si un de vos patients sous lévothyrox prend du kayexalate il est probablement de bon ton de lui demander de séparer les prises d’au moins 6 heures.

Heureusement pour Christine, une équipe québécoise vient de publier un article qui va l’aider. Il s’agit d’un essai randomisé en double aveugle monocentrique concernant des patients avec une maladie rénale chronique (DFG autour de 20 ml/mn) avec des kaliémies entre 5 et 5,9 mmol/l. L’intervention est la prise de kayexalate contre placebo (30 g en prise unique) pendant 7 jours. Le placebo est identique pour le  gout au Kayexalate.

Le critère principal d’évaluation est la moyenne de la différence de kaliémie entre J0 et J7.

Le calcul d’effectif prévoyait 38 patients pour voir une différence de 0,5 mmol/l. 33 patients sont randomisés (16 et 17). Il y  un perdu de vue dans chaque bras. Un du aux effets secondaires dans le groupe polystyrène et l’autre dans le groupe placebo en raison d’une hyperkaliémie. Il ne sera analysé que 15 et 16 patients car deux patients, un dans chaque groupe, n’ont pas eu de kaliémie à J7. Comme prévu les deux groupes ne sont pas strictement équivalents. Le DFG est un peu plus bas dans le groupe placebo, 3 ml/mn. Il y a plus de prise d’insuline dans ce groupe (58,8% des patients contre 25%), plus de bêtabloquants, plus de diurétiques de l’anse, plus d’IEC/sartans dans le groupe intervention. Comme vous le voyez, il y a des limites méthodologiques, nombres de patients inclus, patients non analysables et les médicaments interférant avec le potassium sont répartis de façon inhomogène. Il y a un risque que les patients prenant le kayexalate aient plus souvent une hyperkaliémie. Nous nous attendons à un défaut de puissance.

A l’inclusion, la kaliémie est identique entre les deux groupes (5,2 mmol/l) par contre à J7 la kaliémie a diminué de 1,25 mmol/l dans le groupe kayexalate contre 0,21 mmol/l dans le groupe placebo, la différence est significative (p:0,001), l’objectif primaire est atteint. 73% des patients sont normokaliémiques dans le groupe traitement contre 38% des patients. Il y a 3 hypokaliémies dans le groupe kayexalate contre aucune dans le placebo.

Nous pouvons conclure que le kayexalate pris quotidiennement chez des patients avec une insuffisance rénale sévère et une kaliémie peu élevée réduit le potassium sanguin (1 mmol) de façon significative aussi bien statistiquement que cliniquement.

Ce travail est le premier du genre avec le kayexalate. Il est bourré de limites mais il montre que cette molécule est efficace pour diminuer la kaliémie en prise chronique. Ce travail a un immense mérite nous permettre de comparer l’efficacité du kayexalate au patiromer et au zirconium avec des données obtenues en double aveugle.

Pour le Sodium Zirconium Cyclosilicate, le design de l’étude est un peu différent. 3 doses par jour pendant 48 heures et après une dose quotidienne pendant 12 jours. En pratique, plus on en prend plus ça fait diminuer le potassium, 0,76 mmol/l avec la dose de 10 g contre 0,25 mmol/ pour le placebo . Quand on l’arrête le potassium augmente de 0,4-0,5 mmol/l. Vous constatez que cette molécule semble moins efficace que notre bon vieux polystyrène.

zSPour le patiromer, dans l’essai du NEJM, le design est le même que pour le Zirconium, on regarde d’abord si ça fait diminuer le potassium. Ça marche, ici la baisse est d ‘une mmol/l identique au kayexalate dans l’essai québécois, malheureusement sans placebo.

pati1Et dans une deuxième phase, il randomise arrêt contre poursuite chez une centaine de patients. En pratique, poursuivre le patiromer permet de diminuer le risque d’avoir une hyperkaliémie. L’augmentation moyenne après l’arrêt est de 0,78 mmol/l.

pati2Nous allons rapidement finir avec l’essai du JAMA qui ne se compare pas à un placebo, mais évalue différentes doses de patiromer en ouvert. Sur le plan méthodologique il est moins fort que le papier de cJASN mais plus de 300 patients sont randomisés en 6 groupes. Il faut noter que le nombre de sortis d’étude est important, entre 20 et 30%, dont quelques décès. En pratique, ça marche, le potassium diminue. L’ordre de grandeur est à,5 à 1 mmol/l de diminution, pas franchement supérieur au kayexalate. La tolérance ne semble pas meilleure vu le nombre de sortis d’étude.

patiJAMACet article québécois va, j’espère, pousser la FDA à demander un essai randomisé comparant patiromer à kayexalate. Espérons que si la FDA ne l’exige pas, l’EMA aura le bon sens de le demander avant d’accepter un prix de vente de 595$ (556€) pour un mois de traitement. Pour mémoire 30 g de Kayexalate, soit deux mesures, coute 1,90 € ce qui fait  57 € par mois en suivant le protocole québécois. Vu la différence de coût, avant de fixer un prix, je demanderai à voir la supériorité de la molécule.

Je félicite les auteurs d’avoir réalisé ce travail important sur cette vieille molécule. Il permet de savoir que deux mesures de Kayexalate diminue la kaliémie de 1 mmol/l sur une semaine (je pense que l’effet est obtenu en 48h) et relance la question de l’utilisation des nouveaux chélateurs. Christine va pouvoir adapter sa prescription de polystyrène sulfonate de sodium de façon moins empirique.

Il y a probablement de la place pour faire la même chose avec le polystyrène sulfonate de calcium, voir de les comparer.

PS: Le titre de cette note est dédicacée à Docdu16.

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La biologie pour l’ingénieur

Un excellent XKCD. Petite traduction vite fait.

Case 1:

  • La biologie est entièrement comprise. L’ADN est le code source de nos corps. Maintenant que le séquençage est facile, il suffit de le lire.
  • Ce n’es pas juste le « code source ». Il y a beaucoup de feedback et de processus modifiant le signal.

Case 2:

  • Même si c’était le cas, l’ADN est le résultat d’un processus d’optimisation très efficace qui tourne en parallèle et en permanence à tous les niveaux depuis des milliards d’années dans chaque cellule. (un raccourci mais passons, pour aller plus loin je vous conseille ça)
  • Ça ne reste que du code.

Case 3:

  • D’accord, va sur google.com et clique sur « view source ».
  • OK, je… Oh mon dieu
  • Il ne s’agit du travail d’optimisation que de quelques développeurs pendant quelques années. L’ADN est bien plus grand et plus complexe.
  • Wahou, la biologie est impossible.

 

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« Pale Blue Dot » de Carl Sagan

Je suis un grand fan de Carl Sagan. Ce monologue est une merveille. La science nous a appris une chose. Il n’y a que ce petit tas de poussière dans un rayon de soleil, la Terre, notre maison commune. Nous devrions apprendre à l’habiter en la respectant et sans nous massacrer.

Faites de la science pas la guerre.

Pale Blue Dot from ORDER Productions on Vimeo.

« Regardez encore ce petit point. C’est ici. C’est notre foyer. C’est nous. Sur lui se trouvent tous ceux que vous aimez, tous ceux que vous connaissez, tous ceux dont vous avez entendu parler, tous les êtres humains qui aient jamais vécu. Toute la somme de nos joies et de nos souffrances, des milliers de religions aux convictions assurées, d’idéologies et de doctrines économiques, tous les chasseurs et cueilleurs, tous les héros et tous les lâches, tous les créateurs et destructeurs de civilisations, tous les rois et tous les paysans, tous les jeunes couples d’amoureux, tous les pères et mères, tous les enfants plein d’espoir, les inventeurs et les explorateurs, tous les professeurs de morale, tous les politiciens corrompus, toutes les “superstars”, tous les “guides suprêmes”, tous les saints et pécheurs de l’histoire de notre espèce ont vécu ici, sur ce grain de poussière suspendu dans un rayon de soleil. »

Carl Sagan traduction ici.

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Il ne sert à rien de courir, il faut partir à point.

Vous n’avez pas pu échapper à l’étude SPRINT. Les résultats ont été présentés hier à l’american heart association avec publication concomitante dans le NEJM. Il y a je ne sais déjà combien d’éditoriaux, communiqués de presse qui en parlent. Le #NephJC en fait ses choux gras. Est ce qu’il est bien utile que je donne mon avis? Non, mais je vais le faire quand même.

Je suis convaincu de l’importance du dépistage de l’hypertension artérielle et de son traitement. L’HTA est un vrai problème de santé publique, parfois un schéma vaut mieux qu’un long discours alors trois… Pour essayé de vous convaincre j’ai utilisé le super joujou du GDB.

L’hypertension artérielle est le premier facteur de risque de décès dans le monde. Notez que le rein est au douzième rang.

screenshotCe premier rôle est quasi-universel.

screenshot(1)Cet impact se fait sur un tout petit groupe de maladies comme vous pouvez le voir (IHD:maladie ischémique cardiaque, stroke: Accident vasculaire cérébraux, HTN HD: cardiopathie hypertensive, CKD: maladie rénale chronique). L’impact du facteur de risque est de l’ordre de 50% pour la coronaropathie et l’AVC, 60% pour la MRC et 100% pour les cardiopathies hypertensives.

screenshot(2)Ces quelques diagrammes posent bien le problème et l’importance du contrôle tensionnel.  Le diagnostic de l’hypertension et les objectifs thérapeutiques sont une bataille de chiffres sans cesse mouvante. Dans le JNC1 (1977), il était recommandé de traité tous ceux avec une diastolique >105mm Hg entre 90 et 104 on réfléchissait. Le seuil de l’HTA était en pratique de 160/95.

JNC1Dans le JNC8 (2014), on traite à partir de 150/90 mm Hg les plus de 60 ans sans comorbidités et à partir de 140/90 tous les autres. Le seuil d’HTA est devenu 140/90 mm Hg. Je vous conseille de regarder les niveaux de preuves des recommandations.

Algo_imageJe vous passe les 2, 3, 4, 5, 6 et 7 qui auront tâtonné au gré des publications. Comme vous le voyez le monde de l’HTA n’est pas simple.

Une immense méta-analyse publié dans le Lancet avait montré que le risque cardiovasculaire diminué jusqu’à des chiffres de systolique de 115 mm Hg. Il était ainsi tentant de proposer des cibles sous les 120 mm d’Hg. Les rares essais à avoir posé la question ont été des échecs. Devant le poids que fait peser l’HTA sur le risque de décès et les évidences observationnelles en faveur d’un less is better. Le NHLBI a décidé de se lancer dans un grand essai randomisé comparant deux objectifs tensionnels, moins de 120 mm Hg de systolique contre moins de 140 mm Hg de systolique, c’est SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial). Vous remarquerez comme ce chiffre de 120 est symbolique, en 1977, on s’agitait quand la diastolique était supérieure à 120 mm Hg…

SPRINT, c’est une énorme machine qui a inclus 9361 patients sur 105 centres avec un labo centralisé, une lecture d’ECG, IRM centralisé et un staff de biostatisticiens dédié. Le cout doit être impressionnant et la base de donnée monstrueuse, nous sommes au début d’une longue litanie d’articles qui vont être publiés à partir de ce mastodonte.

La population étudiée est composée des patients hypertendus (130-180 mm Hg de TAS) de plus de 50 ans avec un risque cardiovasculaire augmenté. Ce dernier est défini par une pathologie CV clinique ou infraclinique autre qu’un AVC, un DFG en MDRD entre 20 et 60 ml/mn/1,73 m2, sans PKD, un risque CV à 10 ans avec l’équation de Framingham sup à 15% ou avoir plus de 75 ans. Il ne fallait pas être diabétique, avoir eu un AVC, avoir une maladie rénale chronique glomérulaire évolutive avec plus d’un gramme de protéinurie, pas d’insuffisance cardiaque sévère etc. Pour plus de détails, les supplementary data sont là. Une fois inclus dans l’étude, ils sont randomisés standard contre intense. Le suivi est mensuel pendant trois mois et trimestriel jusqu’à six ans avec des analyses intermédiaires. La prise de tension est faite en consultation avec un appareil automatique (Model 907, Omron Healthcare), trois prises après 5 minutes de repos et on fait la moyenne.

Comment on fait pour obtenir une TAS sous les 120? En pratique en ajoutant en moyenne un médicament par rapport au groupe 140.

nbmoleculeLes classes thérapeutiques les plus utilisées sont les bloqueurs du SRAA suivis de près par les diurétiques. Le processus de titration est très intéressant et peut être utilisé à mon avis en pratique clinique, vous remarquerez qu’ils utilisent la diastolique à un moment et qu’il faut revoir les patients de façon mensuelle si TAS>120…

titrationLe critère principal de jugement est un composite: infarctus du myocarde, syndrome coronarien aigu, AVC, poussée d’insuffisance cardiaque, et mort de causes cardio-vasculaire. Les critères secondaires sont chaque élément du primaire suivi du décès toute cause et d’un composite primaire+décès. Il y a enfin les événements rénaux. Pour les patients avec un DFG <60, il s’agit d’une diminution de plus de 50% du DFGe ou du besoin de dialyse ou transplantation. Pour les patients sans altération du DFGe, c’est une diminution de plus de 30% du DFGe. Dans les deux groupes, c’est un doublement de l’albuminurie/créatininurie. La méthodologie est impeccable, analyse des outcomes centralisés et validés par un groupe ne connaissant pas le traitement (obligatoire car pas d’aveugle), calcul d’effectif et du nombre d’événement qui va tomber pile poil, les analyses sont toutes pré-spécifiées, le nombre de perdus de vus dans chaque groupe est ridicule (une centaine) etc. Il n’y aura de ce coté là pas grande chose à dire sauf le choix de la formule pour calculer le DFGe, MDRD, qui a tendance à surestimer l’altération du débit de filtration glomérulaire. Je suis étonné qu’un reviewer n’est pas demandé de refaire les calculs avec CKD-Epi. Mon petit doigt me dit que nous allons voir un papier avec ça. En passant, il y a une étude ancillaire déjà dans SPRINT qui est SPRINT-MIND.

L’étude a été arrêtée, comme de plus en plus souvent malheureusement, de façon anticipée. J’y vois une limite importante.

Les patients inclus sont comparables entre les deux groupes, il y a 1300 patients avec un DFG altéré (DFG moyen de 47 ml/mn/1,73m2) dans chaque groupe, la TA moyenne à l’inclusion était de 139/78 mm Hg avec plus de 65% dont la TAS <145 mm d’Hg. Une cohorte de patients déjà bien pris en charge. 10% ne prenaient pas de traitement.

Ont ils réussi à tenir les objectifs de tension?

La réponse est non, car la moyenne dans le groupe intensif est pendant le suivi de 121,5 mmHg contre 134,6 mm d’Hg pour l’autre groupe. Pour obtenir cette baisse de TA il faut donner en moyenne 2,8 médicaments contre 1,8 au départ, chiffre qui reste stable dans le groupe standard. On a donné plus de médicaments avec des effets qui ne sont pas uniquement sur la TA chez ces patients, en particulier pour les bloqueurs du SRAA, 76% en prennent dans le groupe intense contre 55 % dans le groupe standard. Un des éléments qui fera significativement basculer le critère du bon coté est la poussée d’insuffisance cardiaque. De la même façon, ils prennent deux fois plus de bloqueurs du récepteur de l’aldostérone et 11% de plus de bétabloquants. Toute ces molécules ont des effets bénéfiques sur la survenue de décompensation cardiaque. Il faut garder en tête cette donnée au moment de l’analyse des résultats. Vous noterez que même dans un essai clinique avec des médecins motivés, des patients motivés (ils acceptent de venir très souvent en consultation, j’aimerai avoir cette donnée, nombre de cs en plus dans le groupe intense), il est très difficile d’arriver à avoir une systolique sous les 120 mm Hg. En pratique clinique quotidienne, je ne sais pas si nous y arriverons.

TALes résultats, cet essai est un succès, il y a une diminution significative du nombre d’événements du critère primaire et surtout une réduction de la mortalité globale. Pour éviter un événement du critère primaire, il faut traiter 61 personnes et pour éviter un décès 90 et enfin pour éviter une mort cardio-vasculaire 172 patients. Nous devons nous féliciter de ce résultat.

Faire baisser la TA vers 120 mm d’Hg réduit la mortalité.

Il s’agit d’un message important, qui j’espère, va motiver les patients et les médecins à dépister l’hypertension artérielle et à la traiter de façon optimale.

resultatsIl y a 76 événements du critère primaire en moins dans le groupe intense (je me permets ce calcul car il y a juste une différence de 5 patients entre les deux groupes) , 19 IDM en moins, 8 AVC, 38 poussées d’insuffisance cardiaque (significatif) et 28 décès CV. Je vous rappelle que ces patients intensifs prennent plus souvent des IEC ou sartans, des bétabloquants et de diurétiques (25% en plus d’utilisation dans la cohorte). On peut se poser la question si des patients avec une insuffisance cardiaque dans le groupe intense n’ont pas été juste mieux pris en charge.

Si vous faites l’addition des secondary et du primary vous remarquerez que j’ai un delta de 93 et non de 76. Quand je fais la somme des événements du secondaire qui participent au primaire j’obtiens 298 et pas 243 pour l’intense et 391 et pas 319. Je présume qu’ils suivent les patients au delà du premier événement qui compte pour le critère primaire. En pratique, un même patient peut faire un IDM puis une poussée d’IC puis mourir. Il comptera une seule fois pour le primaire mais apparaitra trois fois dans les secondaire. Sinon je ne comprends pas.

Concernant les événements rénaux, il n’ y pas de différence chez les patients déjà insuffisants rénaux. Il y en a tellement peu que je ne suis pas sur que nous puissions dire quoi que ce soit. Pour les non insuffisant rénaux, il y a plus de baisse de 30% du DFGe dans le groupe intense que standard. 121 contre 37, ce qui fait de ce critère d’évaluation le plus fréquent dans le groupe intense après le décès. Le nombre de patients à traiter pour induire une altération du DFG est de 37. Ce qui devient important, malheureusement nous n’avons pas assez de données pour vraiment travailler sur le sujet. Est que ceci est survenu en début d’étude suivi d’une stabilisation évoquant un mécanisme fonctionnel éventuellement sur des artères rénales pas nickel? Est ce que ceci s’est installé progressivement ? La différence est importante car dans le premier cas, ceci pourrait être un phénomène bénéfique à long terme, dans le deuxième cela pourrait être plus gênant. L’essai ayant été arrêté à 3 ans et quelques, il n’était pas possible de voir un effet de l’apparition d’une insuffisance rénale sur les événements. J’aimerai savoir si cette altération les rend insuffisants rénaux ou pas, combien de patients avec cette perte de plus de 30% passent sous les 60 ml/mn. Une dernière hypothèse serait un artefact de mesure lié à l’utilisation de MDRD qui n’est pas très bonne en terme de précision pour des DFG >60 mais on ne comprendrait pas pourquoi cet effet serait limité au groupe intense. La communauté néphrologique attend avec intérêt la suite des publications.

J’ai tendance à penser que vu l’efficacité sur les poussées d’insuffisance cardiaque, l’origine est hémodynamique, pour protéger le cœur, il faut faire souffrir le rein.

Pour la mortalité, un traitement intense de l’HTA la réduit, il y a 55 décès en moins dans le groupe intense dont 28 sont d’origine cardiovasculaire, 15 décès en moins sont d’origine indéterminés. J’imagine qu’ils sont cardiaques. Réduire la mortalité CV chez des patients à risque réduit la mortalité globale, CQFD. Vous remarquez que si le primary outcome est tiré par l’insuffisance cardiaque, pour la mortalité CV ceux sont les coronaropathies qui ici font le boulot et les morts subites (bétabloquant mon ami?)

mortL’analyse en sous groupe n’apporte pas grand chose car ils sont petits, il y a une tendance vers l’amélioration dans tout les sous groupes même si elle n’est pas statistiquement significative. Il semble que l’approche est bénéfique pour tous. Pour les insuffisants rénaux le message est important, on peut baisser la TA sans risque pour le rein et avec un bénéfice pour le cœur. Le titre de cette note vient de cette analyse de sous groupe, car un des rares à être statistiquement significatif est celui TAS systolique <132 mm Hg. Plus la systolique était basse tôt plus ont bénéficie de la baisse.

Le prix à payer pour améliorer est plus d’hypotensions, plus de syncopes, plus d’anomalies électrolytiques et surtout plus de poussées d’insuffisance rénale aiguë (le NNH est de 55). Ce n’est pas très étonnant. La baisse de la volémie du à l’utilisation de plus de diurétiques et les perturbations de l’hémodynamique intra-rénale secondaires aux bloqueurs du SRAA sont en cause. Le traitement intense protège de l’hypotension orthostatique, ce qui est logique. Je mets le tableau S5. Il s’intéresse non pas à la fréquence de tous les E2 mais de ceux liés avec certitude au traitement. Je vous conseille de le comparer au tableau du papier.

E2Il est difficile de savoir quel est l’impact de ces poussées d’insuffisance rénale aiguë probablement fonctionnelles. Je vous rappelle quand même que de nombreux travaux ont montré que l’IRA a un impact sur la survie et la fonction rénale à long terme.

Pour conclure, cet essai montre que la réduction de la TAS avec un objectif <120 mm Hg est bénéfique pour le système cardio-vasculaire et pour la mortalité globale. Le prix à payer est une altération du débit de filtration glomérulaire ou, la révélation de sa vraie valeur, et plus de complications en rapport avec le meilleur contrôle tensionnel qui doivent être gérable avec quelques conseils de bon sens (pas d’AINS, arrêt des diurétiques et IEC/sartans quand diarrhées). Je ne sais pas si c’est le contrôle de la TA en lui même ou simplement l’augmentation de la charge en médicaments qui améliore le pronostic, finalement peut importe.

Il est évident que cette étude va changer les recommandations, le prochain JNC9 aura peut être comme définition de l’HTA chez les patients à risque cardiovasculaire de plus de 50 ans, dont les IRC, un chiffre de 120 mm d’Hg qui devra déclencher un traitement. La dégradation de la fonction rénale pose des questions malgré tout, j’espère que nous aurons rapidement des analyses plus fouillées sur le sujet, pour conclure. En attendant, ce travail doit nous inciter à un meilleur contrôle de la pression artérielle en consultation. Je ne suis pas sur de pouvoir atteindre chez beaucoup de patients ce 121 mm d’Hg, mais ceci permet d’alimenter la discussion avec le patient. Si vous voulez diminuer vraiment la TA il faudra voir votre patient tous les mois. Cette charge supplémentaire aura un impact sur le système de santé important en terme organisationnel et de coût.

Cette remarquable étude mérite qu’on en fasse la publicité. Elle nous donne de solides arguments pour baisser la pression artérielle chez nos patients. Avant de généraliser, j’attendrai quelques résultats de plus.

 

 

 

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Isolement ou fusion ?

Depuis des centaines d’années et probablement plus toutes nouvelles technologies de l’information a entrainé une angoisse des contemporains. Ce cartoon de XKCD est une jolie illustration de ce fait. Elle m’a renvoyé à une série de clichés que je trouve très adaptée à la relation aux smartphones, mais aussi aux livres, à la télé, etc, quand nous sommes absorbés.

Source : xkcd: Isolation et Antoine Geiger pour les images modifiées.

 

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ASN 2015 #KidneyWk jour 2

Commençons pas la séance plénière.
La PKD foundation vient de donner 500 000$ pour la recherche en néphrologie via la fondation de l’ASN. Ce qui porte à 20 millions de $ les contribution de l’industrie ou des fondations privées pour la recherche, tu peux commencer à avoir une petite influence avec ce trésor de guerre.
Il y a ensuite la remise de l’Homer Smith award à Dontscho Kerjaschki. Il est viennois et anatomo-pathologiste. Il est connu pour ses travaux sur la néphrite de Heymann (modèle de GEM), il a découvert que l’antigène était la mégaline, malheureusement pour lui ce n’était pas le cas chez l’homme. Le podocyte humain n’exprime pas cette protéine. Il a participé à définir le role du complément dans la physiopathologie de la glomérulite extra-membraneuse et le role de la peroxydation des lipides dans la genèse des lésions de la membrane basale glomérulaire au cours de cette glomérulopathie.
Il s’est ensuite concentré sur les lymphatiques rénaux et ces vaisseaux de manière plus générale pour en devenir un spécialiste de renommée internationale. C’est en travaillant dans ce domaine qu’il a fait un retour vers ses premières amours néphrologiques. Son groupe a créé une souris transgénique surexprimant un miRNA le 193a pour étudier son rôle dans la lymphogenèse. Ces souris présentent des lésions du podocytes avec apparition d’une hyalinose segmentaire et focale. Le mIR-193a contrôle l’expression de tous les gènes importants pour l’architecture podocytaire. Sa surexpression entraine une sous expression expliquant le développement de la maladie rénale. Ce miR est augmenté chez certains patients avec une HSF. Chez la souris le blocage de l’expression du miR par un LNA permet de prévenir la progression. Le résultat le plus excitant est, normalement si les podocytes n’expriment pas le miR-193a, les cellules pariétales de la capsule de Bowman oui. Quand on diminue son expression elles prennent un phénotype podocyte-like. Lors d’une glomérulopathie expérimentale faisant des croissants, il y a une surexpression du miR. Son inhibition empêche la formation des croissants. En écoutant le topo je me demandais si on pouvait le détecter dans le sang ou les urines le miR-193a pour en faire un biomarqueur de certaines maladies glomérulaires. Un très intéressant talk qui confirme l’importance des miR et de la serendipité en biologie.

La présentation état de l’art a été faite pas Helen H. Hobbs. Les anticholestérols doivent sauter ce paragraphe sous peine d’éruption urticarienne voir de choc anaphylactique. 50% de la causalité de la pathologie coronarienne est génétique. L’orateur a construit sa carrière sur le cholestérol. Elle rappelle ce graphique qui montre l’importance du cholestérol dans la genèse de la pathologie coronarienne du moins à Framingham. 90% des patients avec un CT ont présenté une coronaropathie alors qu’ils ne représentent que 3% de la cohorte totale. Le chevauchement des courbes expliquent pourquoi pour voir un effet dans les essais interventionnels il faut inclure quelques milliers de patients. L’hyperCT est responsable de coronaropathies, ceux qui en doute devrait de temps en temps voir des patients avec des hyperCT familiales graves. Le cholestérol n’est pas le seul intervenant mais il joue un rôle indéniable.
framingham_CT_CAD
L’originalité de l’approche de l’auteur est de s’être concentrés sur les outliers à la recherche d’une hérédité mendélienne dans les anomalies du LDL-C. Coté trop, il y a des pathologies dominantes avec un défaut d’expression du LDLD-R et des mutations dans ApoB, des pathologies récessives, des mutations dans ARH, nécessaire pour l’endocytose du LDL-R, et la sitsterolémie : ABCG5 et ABCG8 servent à faire sortir le CT dans la bile. L’augmentation du LDL dans ces maladies génétiques entrainent une coronaropathie quelque soit le mécanisme.
Est-ce que le LDL est indispensable pour faire une coronaropathie ? Elle a construit une étude de population où elle va chercher des patients avec un LDL bas. C’est la Dallas Heart Study, 3557 patients avec 51% d’afro-américians. Le but: séquencer les extrêmes, HDL bas (mutation dans ABCA1) et LDL haut (mutations dans NPC1L1). Après la création de la cohorte une nouveau gène muté, PCSK9, donne une hyperCT dominante. Une protéine secrétée dont la surexpression entraine une diminution du LDL-R et une augmentation du LDL. Il s’agit de mutations gain de fonction. Ce qu’a montré le Dr Hobbs c’est que des mutations tronquantes entrainant une diminution de la sécrétion de PCSK9 diminuent le LDL-C. 2 % des afro-américains portent des stop qui diminuent de 40% le LDL circulant. 3% des caucasiens portent une mutation, R46L, diminution de 21% de LDL. L’analyse de la cohorte ARIC montrent que chez les AA, on observe une diminution de 28% du LDL-C et une diminution de 88% du risque d’événement CV, chez les caucasiens, le LDL diminue de 15% et diminution de 46% du risque CV. Ces résultats ont été répliqués dans trois cohortes indépendantes. Les mutants PCSK9 font mieux en terme de réduction du risque que les statines, c’est l’effet temps. Le génotype est une intégration du LDL par le temps. Elle parle de « LDL iceberg effect ». Avoir moins de 150 mg de cholesterol entraine un risque d’IDM de 0,1%. Les statines ont un effet non optimal sur le LDL-C car l’augmentation du LDL-R induite par l’augmentation de SREBP-2 est contrebalancée par une augmentation de PCSK9 qui diminue l’expression du LDL-R. Ces travaux ont ouvert la porte à l’utilisation des ac anti-PCSK9, il y a actuellement 5 anticorps en développement par tous les acteurs majeurs de la pharmacie, avec des résultats intéressants sur la diminution du LDL-C. Je vous rappelle pour aller plus loin sur le sujet, cette note. En passant le prix des antiPCSK9 devrait être de 14000$ par an et par patient, je vous conseille la lecture de cet édito du NYT.

Je suis allé voir la session biologie de système.
La première présentation portait sur la génomique en transplantation avec la GoCAR study. En pratique, ce groupe a montré qu’il pouvait prédire aussi bien la progression de la fibrose que le risque de rejet avec une approche intégrative de transcriptomique. Il arrive avec 13 gènes à prédire le risque de développement de la fibrose et avec 11 gènes à prédire le risque de rejet infracliniques. Ces approches permettront probablement de mieux prendre en charge les tranplantés sans avoir recours à des biopsies. Un jour nous ferons de la transcriptomique en routine chez les transplantés rénaux et nous modifierons le traitement sans biopsie.
La présentation suivante par Matthias Kretzler pour le groupe Neptune nous présente la médecine de précision au service du syndrome néphrotique. Ils ont inclus dans 23 centres aux USA, 460 patients (30% de moins de 18 ans) 268 HSF/LGM, 74 GEM et d’autres néphropathies. Le but est d’identifier de nouveaux groupes de patients, en croisant les données de la biopsie, sanguines, urinaires et les données cliniques. Il y a un suivi de 5 ans avec prélèvements bio tous les 6 mois pour de la génomique, protéomique etc. Il passe d’une analyse en une dimension en une analyse en 3D. On le faisait déjà mais les omics permettent d’amplifier la démarche. Il donne comme exemple l’impact du génotype d’APOL1 sur le SN qui vient d’être publié dans JASN en 2015.
Leur but est d’identifier des biomarqueurs pour mieux stratifier les patients ce qui permettra de faire des essais uniquement sur ceux à risque de progression pour diminuer le volume des essais et n’inclure que des patients qui pourraient bénéficier de la molécule. Il donne l’exemple non publie de l’EGF, une approche de transcriptomique sur biopsie a permit de montrer que sa surexpression dans le rein est associé à la progression de l’insuffisance rénale. Ils ont ensuite pu montré que le taux dans les urines reflète le tissu. La concentration d’EGF urinaire est prédictif de la fibrose rénale et du risque de dégradation du DFG.
Il finit avec la dissection moléculaire du groupe HSF/LGM en utilisant la transcriptomique. Ils ont identifié trois clusters de gènes. L’un d’eux permet d’identifier des HSF de mauvais pronostic. Au cœur du réseau, il y a le TNF. Ils ont confirmé ces résultats dans une cohorte indépendante. Ce qui veut dire qu’on pourrait justifier de recommencer un essai avec l’Adalimumab en ne le donnant qu’aux patients du cluster 3. Il montre qu’il peuvent avoir les mêmes résultats qu’avec la biopsie rénale juste en regardant les urines, qui devient une biopsie liquide grâce à la technique Luminex.
Ces travaux ont été possible en adaptant l’approche Transmart dans les maladies rénales.
K Sharma vient nous parler du métabolome dans les maladies rénales. Ce fut un excellent talk. Il a une manière très amusante de présenter le boulot. L’impression générale est on met n’importe quel liquide biologique dans le mass spect et on trouvera toujours quelques choses. Il explique très bien les limites de l’approche, techniques différentes, pas de haut débit, pas d’automatisation, pas de bioinformatique, la spécificité, la linéarité, la reproductibilité et l’absence bien souvent de standards.
Il n’empêche qu’il nous montre des résultats magnifiques publiés dans JASN. Ils ont identifié 12 métabolites prédisant la dégradation de la fonction rénale. Par une approche de système (utilisant cytoscape) ils trouvent que le lien entre les métabolites est la mitochondrie. La néphropathie diabétique s’accompagne d’une perte de mitochondries liée à un défaut d’expression de PGC1α.
Ils ont confirmés et amplifiés ces données dans des néphropathies non diabétiques. La fonction mitochondriale est encore altérée par un déficit en PGC1. Dans un autre modèle, il y a une augmentation du ratio ATP/amp conduisant à une augmentation de l’activité glycolytique au dépend de la respiration mitochondriale. Si on active AMPK on diminue l’albuminurie.
De façon intéressante, quand on surexprime NOX4 dans les podocytes d’une souris elle fait une néphropathie diabétique. Les inhibiteurs de NOX4 améliore la néphropathie diabétique. Le fumarate diminue ainsi de même que le TGFb. De plus MDM2 serait au cœur de la régulation des processus précédemment décrit jouant un rôle de de chef d’orchestre du métabolisme rénal. Ces phénomènes me rappellent un papier lu récemment. Il faut que je creuse cette piste. Le sentiment plus général est que la transition glycolyse/phosphorylation oxydative est au cœur de la pathologie du podocyte. Si on ajoute les données observées dans la polykystose rénale, les maladies rénales sont très métaboliques…

Nous finissons avec une présentation sur la protéomique par Jon B. Klein. Le message est identifier des protéines c’est compliqué. L’ensemble de la présentation ne sera que de nous dire à quel point la technologie n’est pas au point pour la routine. Il faut savoir que 80% des protéines des urines sont des protéines du plasma. Il conseille l’immunodéplétion. Il souligne l’intérêt de travailler sur les exosomes. Devant un syndrome néphrotique la présence d’exosomes portant LMP2 permet de différencier GEM d’HSF. Le préanalytique est capital. Enfin il nous cite une technique d’avenir la SWATH-MS. Un topo trop technique.

Après la pause déjeuner, une session hémostase, je me suis régalé. Je ferai une note à part sur ce sujet car il me semble très important. Je me demande si je n’ai pas un petit conflit d’intérêt en disant ça.

Pour finir une petite session d’abstract en présentation orale sur l’hypertension.
Première présentation, une étudiante en médecine qui vient présenter des données sur la variabilité de la tension artérielle systolique et ses effets sur la fonction rénale. Une étude de cohorte de  2 865 157 patients avec un DFGe à deux reprises et 8 mesures de PA. Après un ajustement sur une multitude de cos variables, la variabilité de la TAS est prédictive de la mortalité, de la mortalité CV et de l’insuffisance rénale chronique terminale. Je ne sais pas ce qu’on en fera mais si vous voulez publier en néphro travaillez sur la variabilité tensionnelle, ça à la cote.
Après la très jeune étudiante en médecine voici un très jeune chercheur sur la polykystose rénale autosomique dominante, Vincente Torres. Il s’agit d’une sous étude de HALT PKD étudiant l’impact d’un contrôle strict de la pression artérielle sur l’hypertrophie ventriculaire gauche. Les sujets ont un DFG normal et de façon très étonnante, en IRM cardiaque, une fréquence de l’HVG très faible. Sur les 543 patients moins de 1% ont une HVG, le suivi est de 60 mois. La masse ventriculaire gauche diminue avec le traitement intensif de la pression artérielle. Je ne sais pas ce que cela veut dire alors qu’on a une masse VG normale de la voir diminuer encore. Si un cardiologue lit ses mots j’aimerai avoir son avis.
On continue avec les jeunes, Carmine Zoccalli vient nous parler de l’interaction système sympathique, ADMA, SDMA. En pratique 14 patients sans insuffisance rénale avec dénervation rénale suivi 6 mois. La dénervation diminue l’activité sympathique qui fait diminuer les taux circulant d’ADMA et SDMA. Une présentation didactique qui n’en finit pas par un vieux renard, j’aime bien, même si l’impact clinique ne me parait pas évident.

Avant la présentation de SPRINT, encore un peu de contrôle TA strict contre habituelle dans la cohorte SPS3. 3020 personnes avec des lacunes dans le cerveau l’objectif est de comparer 130-149 à <130 de systolique. Il n’y a pas eu d’impact sur la récurrence des AVC. Est-ce que ça un effet sur le rein? C’est un post hoc non spécifié. Il y 2610 patient avec au moins 2 créat. 3 ans de suivi, 16% DFG<60. A un DFGe diminue de 2 ml/mn de plus dans le groupe intense après la première année plus grand-chose. 24 % contre 19% ont diminution rapide dans groupe intense comparé à l’habituelle et de façon statistiquement significatif. Je ne trouve pas les résultats bien passionnant si ce n’est dire que faire baisser la pression artérielle fait diminuer le DFG, niveau physiologie rénale de 3é année de médecine.
L’étude qui sera bien publiée maintenant car techniquement c’est un tour de force. Travail norvégien. 1299 patients ont eu à 5,6 ans d’intervalle la mesure du DFG par un iohexol. Le DFG de départ est normal: 102 ml/mn. Il y aura une diminution de 0.6 à 1.2 ml/mn/an du DFG en fonction de la TA. Il trouve après des gesticulations statistiques que ceux qui sont normotendus dégradent plus vite que les autres. C’est du vent, la diminution de DFG est tellement ridicule que je ne crois pas que nous soyons dans le domaine du pathologique. Une excitation pour vraiment pas grand chose, que d’argent dépensé inutilement.
Le meilleur abstract de la session pour finir, Est-ce que l’allopurinol fait diminuer la TA? Quand fait monter l’acide urique chez un rongeur, on observe une augmentation de la pression artérielle. Une méta analyse chez l’homme montre un lien AU et HTA. Ce travail, la MODERATE study, s’intéresse à  des obèses, hyperuricémique, avec des TA <140/90. On leur donne soit du probenecid, soit de l’ allopurinol soit un placebo. Il y a 50 patients par groupe. Après 8 semaines, il est observé une diminution de l’acide urique mais  strictement aucun effet sur la TA, sur le RAS et sur la fonction endothelial (FMD). Ce travail montre que l’acide urique n’est pas causal mais est juste associé. L’orateur s’est vu déboulé des défenseurs de l’acide urique, les débats ont été chauds, mais il s’en est très bien sorti. Je félicite Mr McMullan d’avoir tenu.

Ce fut ma dernière écoute de la journée.

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ASN 2015 #KidneyWk jour 1

Notre messe annuelle a commencé hier.
Elle commence comme d’habitude avec le prêche du grand prêtre, le président de l’American society of nephrology, Jonathan Himmelfarb. On notera la même angoisse que l’année dernière sur l’avenir de la spécialité poussant la société à s’adapter. Il y a une désaffection pour la néphrologie aux USA. La seule annonce fracassante est un plaidoyer pour que nous abandonnions la classification des maladies rénales. Ses arguments sont recevables. Les patients mis dans le sac « CKD stage 3 or 4 » sont figés là alors qu’ils ont des profils évolutifs très différents en fonction de la néphropathie. Il défend une médecine de précision centrée sur le patient plus que sa classe nosologique. Il finit avec une belle défense de la complexité et de la beauté de la physiologie rénale. On ne peut être que d’accord surtout quand il cite ma phrase préférée d’Osler.

« The good physician treats the disease; the great physician treats the patient who has the disease. »

Nous avons eu ensuite droit à un petit show de George Lopez lors de la remise de sa médaille avec un blague sur Donald Trump.

« Il y a plus de 100 nationalités différentes ici, donald Trump m’a dit de vous dire de partir mais en laissant la connaissance. »

La première séance plénière a finit avec une présentation du Dr Chris Murray: « Measuring the burden of kidney disease to improve public health ».

Il a présenté le principe du « Global burden disease« . Il s’agit d’une approche systématique pour comparer entre 188 pays l’impact des maladies (au sens très large) sur l’état de santé du monde. C’est un travail monstrueux qui implique plus 1414 scientifiques dans 115 pays. Il insiste sur l’importance d’avoir des codages de qualités, sur leur gros travail de nettoyage des données pour qu’elles soient exploitables.L’approche statistique est essentiellement baysienne. Les données sont ouvertes permettant à chacun de se les approprier. Pour la néphrologie, il y a 39 pays correspondant actifs, pas la France.
Les analyses repose sur 4 métriques les années de vie perdues, les années vécues avec un handicap (YLDS et DALYS) et l’espérance de vie en bonne santé (HALE). Un exemple de cette approche autorise est donnée dans cet article du Lancet.
Une des conclusions est qu’en 13 ans l’état de santé globale du monde s’est amélioré, malgré le vieillissement de la population et l’augmentation des comorbidités. Une pathologie a par contre un impact négatif qui augmente, ceux sont les maladies rénales chroniques. Dans certaines régions du monde en particulier le Mexique, il y a une véritable explosion de la MRC comme cause de décès. Il y a aussi une étude des facteurs de risque, ici encore avoir un débit de filtration glomérulaire bas est un élément important avec un impact sur l’espérance de vie en bonne santé, à égalité avec le cholestérol et les problèmes liés au travail.
Utilisez l’outil de visualisation en ligne pour voir comment l’approche est puissante.
L’objectif du GBD est de proposer des outils permettant de faire du benchmarking, de la prospective. Il est évident qu’au Mexique le besoin en néphrologues va être dramatiquement élevés dans les 25 prochaines années. C’est un peu vrai dans le monde entier. Il prévoit une multiplication par 4 des décès liés à la maladie rénale chronique.

L’approche est vraiment excitante et je pense ne pas avoir fini de faire joujou avec les données fournies, surtout dans ce moment bizarre où la France n’arrive pas à se sortir la tête de son nombril. Quand on voit l’état global de la santé dans le monde, le travail qu’il y a à faire pour que chacun sur cette terre est un accès minimal à des soins de base et qu’on découvre ce genre de sondage et leurs interprétations (le désert médical français me fait rire). On ne peut que se demander ce qu’il faut faire pour que nous mesurions notre chance de vivre dans un pays à l’accès si facile à des soins de qualité. Nous devrions plutôt nous battre pour qu’un standard de soins minimal soit accessible à tous dans le monde. Ainsi nous éviterions ces débats stériles et iniques sur l’importance de nos frontières.

J’ai pas mal trainé à la session poster ce que je ne regrette pas car j’ai découvert un super système de culture de cellules endothéliales en 3D. J’aimerai bien l’essayer. Le poster qui m’a tant intéressé montré la possibilité de faire de la co-culture perycite- cellule endothéliales, très chouette.

L’après midi, je suis allé voir l’avenir de la dialyse. J’avais les idées bien claires sur le sujet.

Le premier intervenant est Shuvo Roy. Il va nous présenter les membranes qu’ils ont mis au point dans le cadre du kidney project. Ils ont entiérement repensé la géométrie des dialyseurs pour revenir aux bons vieux dialyseurs plats, mais avec pour objectif d’avoir une mono dispertion de la taille des pores qui seront des pores slit et non des pores ronds permettant ainsi une meilleure perméabilité et une plus grande sélectivité. Pour respecter ce cahier des charges, ils ont fait des membranes en silicone, ils ont utilisé une technique de « sacrificial oxyde » leur permettant d’avoir des pores de 5 à15 nm avec 1% de variabilité. Il arrive a des perméabilités hydriques hallucinantes.

Pour l’hémocompatabilité ils ont recouvert le silicium de polySBMA. Après le traitement plus rien ne colle à la membrane. Cette nouvelle membrane permet d’envisager la création d’un rein implantable. L’orateur pense que dans 5 ans ils seront prêt pour la première tentative chez l’homme. J’espère pour eux et la communauté que ce sera vrai, mais je suis un peu septique.
Après nous avons droit à la star venitienne du domaine, Claudio Ronco. Sa présentation est un grand moment, c’est du storytelling digne d’un spin doctor de la maison blanche. Il faut se laisser emporter par le flux. C’est très agréable. J’aime le personnage et ce qu’il fait. Il balaye en quelques minutes l’histoire des membrane avec au milieu Galilé, Feynman et Drexler. Il rappelle quelque chose de très important, la technologie n’a pour but que d’améliorer le soin. Il faut prendre garde à ne pas faire de la techno pour la techno.

Il survole en montrant que tout est possible avec la technologie actuelle. Il semble que le WAKMAN soit sur la bonne voie, je suis convaincu que ce sera une véritable avancée que de pouvoir faire de l’hémofiltration continue en particulier chez les insuffisants cardiaques. Il finit son talk avec une apologie de la miniaturaisation et l’exemple du CARPEDIEM, son système de dialyse pour nouveau-né, dont nous voyons la bouille souriante après bien des malheurs. Un très bon moment et des réflexions intéressantes.

Je suis totalement d’accord avec lui quand il dit que la seule limite est l’abord vasculaire. Il a mille fois raisons. J’aime bien une des citations faites.

“Shoot for the moon. Even if you miss, you’ll land among the stars.” Vincent Norman Peale

L’orateur suivant sur les tubules artificielles a paru bien palot, A. Saito. Il ne nous a rien montré de nouveau en reprenant ses travaux déjà publié de membranes de dialyse recouvertes de cellules tubulaires proximales (NDT, 2012, 27: 3091-3099). Il a expédié les BREC.

La présentation suivante, par contre, a été passionnante. Edward J. Kelly nous a parlé des organs-on-a-chip, en particulier du rein. Actuellement, il y a plus de 30 financements publiques en cours aux USA. Ils utilisent pour faire ce rein sur une puce, le système de Nortis permettant la culture en 3D. 5000 cellules avec une lumière de 120 µm, un volume de 70 nl et les cellules ont une viabilité de 28 jours. Il se forme des jonctions serrées ressemblant à ce qui est vu dans le rein normal. Les cellules tubulaire rénales contrairement à la culture en 2D n’exprime pas KIM-1 traduisant la qualité physiologique du système. L’analyse des résultats se fait en IF essentiellement. Ce système est fonctionnel avec une activité GGT de la bordure en brosses des cellules tubulaires. Ils ont récemment publié que dans ce système l’expression de HO-1 est le meilleur marqueur de néphrotoxicité. L’exemple qu’il montre et non publié est celui de la néphropathie aux herbes chinoises. Nous ne savons pas si l’acide aristolochique doit être métabolisé par le foie pour exprimer pleinement son potentiel nephrotoxique. Ils ont mis en série un foie sur une puce et le rein sur la puce. Le passage par le foie de la toxine augmente sa néphrotoxicité d’un facteur 5 à 10 en fonction des espèces. Ils ont démontré la bioactivation. La réponse ne pouvait venir que de tel système. Ces organes sur une puce sont très impressionnant et nous ne sommes qu’au début de l’histoire. Il montre l’exploration de la toxicité rénale de la polymixine B et de nouveaux composés dérivés. J’ai très envie de pouvoir tester ça dans le labo. Il s’agit d’une voie d’avenir essentielle, permettant d’être de plus en plus proche de la réalité.

Certains proposent the human-on-a-chip.

1-s2.0-S0962892411001954-gr4J’ai fini la journée avec une session de présentation orale, où j’ai eu le plaisir d’entendre un de mes collègues au sale accent français mais aux résultats passionnants sur l’activation d’aryl hydrocarbon receptor associée à la mortalité chez les patients avec une insuffisance rénale chronique.

 

 

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Petit diable océanique

Magnifique Clione limacina ou ange de mer. Je trouve qu’il ressemble plus à un petit diable. La photo est vraiment splendide.

Source : Alexander Semenov Continues to Photograph the Earth’s Most Fragile Marine Wildlife Near the Arctic Circle

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L’automne est une belle saison

20151024_102354Tout le monde reste bouche bée devant ces couleurs qui ne laissent pas les statues de marbre.

20151024_102107Peut être cette jeune fille fige notre grotesque.

20151026_113159Attention! Qui s’y frotte s’y pique…

20151026_113210

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Si vous ne connaissez pas ce grand graphiste…

Source : Samuel Beckett – Estudio Javier Jaén

Ce GIF est magnifique. J’aime bien la philosophie du texte. Il est totalement adapté à l’apprentissage et la pratique de la médecine.

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