Quand le NEJM ressemble à la tablette d’un visiteur médical

J’aime bien le NEJM, c’est chouette, chic, ils aiment bien la néphrologie, les maladies rares et les revues ont de jolies images. Par contre, il ne porte pas chance au traitement de l’anémie au cours de la maladie rénale chronique (CHOIR, TREAT et l’inénarrable EMERALD) , malgré ça il s’acharne. Je ne sais pas si le choix de ce journal est une bonne idée pour le laboratoire qui produit le roxadustat. Il s’agit d’un inhibiteur des prolyls hydroxylases de HIF (PHD), pour savoir comment ça marche et tout le bien que j’en pense c’est là.

Le NEJM a publié aujourd’hui deux articles originaux et un éditorial portant sur l’utilisation de cette molécule dans le traitement de l’anémie au cours de la maladie rénale chronique. L’éditorial est fait par un défenseur de ces molécules. Vous pouvez vous contenter de le lire si vous voulez connaître la teneur des deux papiers. Je vais essayer de vous expliquer pourquoi vous ne devriez pas perdre votre temps, comme je l’ai fait à les lire et pourquoi, il est gênant que le NEJM accepte de publier ces articles.

Le premier s’intéresse aux patients avant le stade de dialyse. J’aurais pu arrêter ma lecture à cette phrase  » The design called for an initial 8-week, doubleblind, placebo-controlled phase in which we compared roxadustat with placebo ». Oui en 2019, on accepte de publier un article sans comparateur efficace, le traitement de référence du problème, l’érythropoietine, sur une période de 8 semaines pour un traitement qui va durer plusieurs années. On sait que cet inhibiteur des PHDs est efficace pour augmenter l’hémoglobine, pas besoin de faire un essai pour ça. 8 semaines, ça n’a aucun sens, comment voir des effets secondaires sur cette période? Rien qu’ici j’aurai du arrêter ma lecture. Mon masochisme est sans limite, j’ai continué. Je me suis amusé à regarder les critères d’exclusion, il y en a 26, oui vous avez bien lu 26, en pratique, je pense que je n’aurai pas pu vraiment inclure de patients dans ce truc. En pratique on traite ici des patients que je ne vois pas. Je devrais m’arrêter de lire, mais non je continue. Le critère principal de jugement est l’augmentation de l’hémoglobine entre S7 et S9. La partie stat est assez marrante. Les patients inclus sont en large majorité des femmes, ce qui n’est pas banal en néphrologie, anémiques (autour de 9 g/dl) et très insuffisantes rénales (DFG autour de 15 ml/mn). Nous n’avons aucune idée des médicaments que prennent ces gens. Comment en 2019 accepter de ne pas connaître le traitement, en pratique combien ont des IEC ou des sartans etc. En passant le fer IV était interdit durant l’étude… Les antécédents aussi c’est fait pour les blaireaux comme la cause de la maladie rénale chronique, je vous jure ça y est pas. Les résultats, ça marche l’hémoglobine augmente sous roxadustat. Formidable. Le cholestérol diminue aussi et il consomme du fer avec une franche diminution du coefficient de saturation qui montre qu’ils ont une jolie carence martiale, contrairement à ce que dise les auteurs.

Regardons les effets secondaires, je m’attendais, sur 8 semaines, à ce qu’il ne se passe pas grand chose. Surprise, le roxadustat est responsable de deux fois plus de cas d’hyperkaliémie (16% contre 8%) et de 6 fois plus de cas d’acidose métabolique (12% vs 2%). Pour le reste rien. les auteurs essayent de nous dire qu’il y a des hyperkaliémies mais en fait non. En pratique, le roxadustat rejoint la liste des médicaments hyperkalémiants et acidifiants au cours de la maladie rénale chronique. Comme on ne sait pas si les patients avaient ou pas des IEC ou des sartans, des diurétiques, etc, il est difficile de savoir ce que ça va donner en combinaison avec ces médicaments largement prescrit dans la maladie rénale chronique. Le mécanisme de ces complications est totalement inconnu. Le rôle des PHD dans le transport tubulaire mérite d’être étudié plus avant

Ce papier est un scandale comment autoriser de travailler sur l’anémie sans comparateur, sur 8 semaines et en ne s’intéressant pas à des critères durs, comme la mortalité, les événements cardiovasculaires, les infections et j’en passe. Sa seule utilité est de nous alerter sur le risque d’hyperkaliémie et d’acidose. Je vous fais grâce des approximations bibliographiques.

Passons au deuxième article, il s’adresse à la population des dialysés. Le design est cette fois ci, une étude de non-infériorité, pour ceux qui veulent savoir interpréter ces études c’est ici, contre comparateur, en ouvert durant 26 semaines avec comme critère principal d’évaluation le changement de l’hémoglobine entre la 23 et 27é semaine. De l’ouvert, en 2019, pour ce genre de travail est un scandale, il faut du double aveugle bien évidement, d’ailleurs les auteurs vont s’en mordre les doigts. C’était facile à faire. La durée et le critère principal n’ont pas plus de sens. 26 semaines pour étudier la sécurité de la molécule c’est vraiment trop court quand on sait que le principal problème est cardiovasculaire. Savoir si un inhibiteur des PHDs est un traitement de l’anémie ce n’est plus la question. Ce que nous voulons savoir c’est si ça réduit la mortalité ou certaines complications. J’aurais pu m’arrêter de lire ici. J’aime me faire mal.

300 patients sont inclus (150 dans l’essai précédent), en majorité des hommes autour de la cinquantaine avec un poids autour de 60 kgs, avec une hémoglobine autour de 10 g par dl sous epo alpha. On retrouve encore les 26 critères d’exclusion, l’absence des médicaments pris, d’antécédents, de données sur la dialyse, de cause de la maladie rénale chronique, et l’interdiction d’utiliser du fer IV. C’est pas comme si on savait que le fer ça marche, que c’est indispensable en dialyse et que les fortes doses sont sans risque (PIVOTAL). 20% des patients arrêtent le roxadustat contre 6% des patients sous Epo. C’est bien toléré dis moi cette molécule… Il fallait pas faire d’ouvert. Le résultat, le roxadustat n’est pas inférieur à l’Epo pour corriger l’anémie. Formidable, augmenter l’expression de HIF stimule la production de globules rouges, le scoop de l’année qui méritait bien un NEJM.

Passons aux effets secondaires, sur 6 mois de traitement, c’est pas long, chez des patients d’une petite cinquantaine avec seulement 15% de diabétique dont nous ne connaissons pas les antécédents cardiovasculaires, dans le groupe roxadustat il y a plus d’événements que dans le groupe contrôle (47% vs 38%). En particulier, plus d’infections des voies aériennes supérieures (18% vs 11%), plus d’hyperkaliémies (7,4% vs 1%) et plus d’inconfort thoracique (6% vs 0%). Enfin et j’insisterai sur ce point, il y a deux fois plus d’événements cardiovasculaires dans le groupe traitement vs contrôle. 2,5% soit 5 événements (2 coronaropathies, une FA et 3 insuffisances cardiaques) mais attendez, en fait c’est 6 événements, comme vous pouvez le voir dans ce tableau. Dans le groupe Epo c’est 1 % avec une bradycardie sinusale. Des choses très différentes.

Est ce un même patient qui a fait deux événements? Une volonté de tricher? Je ne sais pas. Je pense qu’il y a une vraie question sur la sécurité cardiovasculaire qui devra être surveillée de façon pointilleuse dans les futurs essais. Le risque thrombotique est il augmenté? Pourquoi plus de poussées d’insuffisance cardiaque? Que signifie 6% d’inconfort thoracique. Cet article soulève de nombreuses questions sur la sécurité de cette molécule, soulignant l’importance d’utiliser un comparateur et faire du randomisé en double aveugle. Ce papier confirme le risque d’hyperkaliémie, nous n’avons pas de données sur l’acidose métabolique, on aimerait bien les avoir. Le risque infectieux n’est pas un scoop.

Ces deux articles sont mauvais, le design des études aurait du rendre impossible la publication dans le NEJM, le manque de données patients (traitements, antécédents, néphropathie, etc) est aussi un scandale, ce n’est pas comme si le NEJM ne pouvez pas faire 60 pages de supplementary data, l’interdiction de l’utilisation du fer IV, je vous passe les discussions qui n’abordent rien. Les reviewers de ces deux papiers ont été plus que gentils, j’aimerai connaître leurs éventuels liens d’intérêts.

Après une lecture attentive, en dépassant l’impression de lire une tablette de visiteur médicale et en se focalisant sur les effets secondaires, ces articles sont importants. Le roxadustat est une molécule responsable d’effets secondaires, de façon certaine, l’hyperkaliémie. C’est un sacré problème pour les patients avec une maladie rénale chronique. Rien que ça devrait mettre fin à son développement et freinera son utilisation surtout qu’il existe une alternative que nous savons bien utiliser, l’Epo recombinante. La problématique infectieuse et cardiovasculaire n’est pas à perdre de vue. Le risque d’acidose métabolique posera aussi de sacré problème et pourrait avoir un impact négatif sur la progression de la maladie rénale chronique. De plus, dans un modèle animal, les inhibiteurs de PHD ont montré une accélération de la croissance des kystes rénaux et de la dégradation de la fonction rénale. Ces molécules seront inutilisables chez les patients avec une polykystose rénale autosomique dominante. J’omets de parler du risque de cancer du rein (cf syndrome de von hippel lindau).

Je ne sais pas si le but du NEJM était d’alerter sur les risques de ces molécules mais il y a réussi. Le roxadustat est approuvé en Chine, probablement sur la base de ces deux essais qui ont été conduites en Chine. Je constate que la régulation chinoise n’est pas très regardante et bonne fille pour les nouvelles molécules. Il va falloir que les futurs essais répondent à ces questions. Il sera difficile d’effacer ces NEJM qui ont probablement pour but de faire augmenter le cours de l’action de la société qui produit cette molécule.

J’aime bien la lecture critique d’articles.

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3 réponses à Quand le NEJM ressemble à la tablette d’un visiteur médical

  1. Tugdual dit :

    Absolument pas spécialiste de quoi que ce soit mais curieux de tout j’aime beaucoup vos publications. Mais là je me suis arrêté à la première phrase en anglais pas traduite.
    Mais j’en ai assez lu pour savourer le conseil que vous donniez à vos lecteurs quant à la pertinence de se coltiner ou pas un article.
    Amicalement, et avec une tendre ironie. Parce que ç’avait l’air bien intéressant mais comme vous j’ai des principes.

  2. Axel Ellrodt dit :

    Rassurez-vous, il n’y a pas que en néphrologie et dans cette revue, que les articles de ce niveau de honte pullule.
    Tout récemment encore un article sur le traitement de la migraine , sans comparateurs… On sait bien qu’il n’y a pas de traitement de la migraine validé.
    NEJM strikes again
    https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1811090
    Thé Lancet n’est pas en reste
    https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31606-X/fulltext

    Pour le collègue curieux du premier commentaire, la première phrase en anglais n’a rien à voir avec l’article et se traduit par « La censure c’est dire un homme qu’il ne peut pas manger de steak parce qu’un bébé ne pourrait pas le mâcher », après c’est le nom de l’auteur…
    La suite de la lecture maintenant que vous avez la traduction, vaut la peine : cela montre un peu l’importance de s’y connaître en méthodologie mais aussi dans le domaine médical étudié, pour interpréter un article.

  3. dsl dit :

    Merci pour cette lecture critique.
    On comprend bien qu’il faut éviter à tout prix d’utiliser le roxadustat si on peut utiliser l’EPO pour traiter une anémie.
    C’est sans doute pour cette raison que les auteurs n’ont même pas cherché à comparer leur produit à l’EPO : il ne semble pas tenir la comparaison, par contre, l’étude semble vouloir dire que si l’EPO est impossible, on peut tenter le roxadustat plutôt que rien du tout (placebo).
    Sans doute que le coût de développement de telles molécules pousse l’industrie à publier coûte que coûte pour trouver un débouché à un produit qui semble pas tellement utile en réalité.

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