Quand un « game changer » se confirme

Je suis chanceux et je crois que toute ma génération de néphrologues doit s’estimer comme chanceuse. Dans notre carrière, nous aurons vu l’arrivée de deux traitement qui ralentissent la progression de la maladie rénale chronique. Ce qui est beau c’est que ces traitements jouent tous les deux sur l’hémodynamique rénale, probablement avec d’autres effets latéraux, mais on peut raisonnablement penser que la baisse de la pression hydrostatique dans le floculus joue un rôle important. La première classe sont les bloqueurs du système rénine angiotensine aldostérone avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les sartans. Ils ont amélioré le pronostic de la MRC en particulier en cas de glomérulopathie se traduisant par une protéinurie. Ils sont devenus la pierre angulaire du traitement néphroprotecteur, avec le contrôle tensionnel et le régime limité en protéines. Depuis plus de 20 ans, nous attendions une nouvelle classe thérapeutique permettant de ralentir la dégradation du débit de filtration glomérulaire et la nécessité d’un traitement de suppléance.

La publication de DAPA-CKD confirme que les inhibiteurs de SGLT2 seront la deuxième molécule indispensable au patient avec une maladie rénale chronique protéinurique à coté des bloqueurs du SRAA. Elle arrive après CREDENCE pour montrer que l’effet bénéfique de cette classe thérapeutique ne se limite pas à la néphropathie diabétique.

Les inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2) fonctionnent en bloquant la réabsorption d’une partie du glucose filtré au niveau du rein. Il est perdu entre 40 et 60 g de glucose par jour quand on bloque SGLT2. Ceci explique les effets antidiabétiques et amaigrissant. Au niveau rénal, nous avons un diurétique qui touche le tube proximal que nous ne savions pas cibler. Cette effet diurétique un peu particulier s’accompagne d’une activation du rétrocontrôle tubuloglomérulaire. Ce dernier va entraîner une vasoconstriction de l’artériole afférente et ainsi une baisse de la pression intraglomérulaire expliquant la capacité à limiter la protéinurie de cette classe thérapeutique et probablement les effets néphroprotecteurs, même si d’autres mécanismes sont probablement impliqués. Pour résumer voici une petite diapositive.

Ceci a été expérimentalement confirmé chez la souris comme vous pouvez le voir dans la diapositive suivante. L’administration d’empagliflozine chez une souris diabétique entraîne bien une diminution du diamètre de l’artériole afférente.

Après ces remarques physiopathologiques passons à l’étude DAPA-CKD proprement dites. Le design a été publié en 2019. Je reprends des diapositives que j’avais fait pour le présenter.

L’étude a été arrêtée prématurément en raison de l’effet bénéfique de la molécule. Ceci fera encore une fois jaser mais il paraissait difficile vu les différences en particulier en terme de mortalité de ne pas arrêter. 4094 patients ont été randomisés, 2152 ont pris 10 mg de dapagliflozine en plus de leur traitement habituel (98% sous bloqueurs du SRAA, 40% sous diurétiques) contre le même nombre qui n’en prendront pas. L’age moyen est de 61 ans, presque 70% d’hommes, plus de 50% de caucasien, IMC à 29, 67% de diabétiques, DFG moyen de 43 ml/mn et une albuminurie médiane autour de 1g/24h. Le suivi médian va être de 2,4 ans. Les résultats sont résumés dans ce tableau et cette figure.

Comme vous pouvez le voir, ça marche sur tous les critères. La dapagliflozine est néphroprotectrice. Elle réduit aussi la mortalité. En pratique, pour prévenir un événement du critère principal il faut traiter 19 patients pendant 2,4 ans. Le résultat est spectaculaire. Il n’y a pas beaucoup de discussion à avoir. Juste deux points à remarquer, premièrement, il y a un plus grand risque d’hypovolémie dans le groupe dapagliflozine confirmant l’effet diurétique de la molécule. Deuxièmement, l’effet hémodynamique de la dapagliflozine est évident sur cette figure et à bien connaître. Quand vous introduisez le traitement vous aurez une augmentation de la créatininémie, comme avec les IEC ou les sartans, traduisant la vasoconstriction de l’artériole afférente ici (pour les bloqueurs du SRAA c’est la vasodilatation de l’artériole efférente qui est responsable).

Ceci veut dire qu’il faudra probablement un peu diminuer les diurétiques à l’introduction chez certains patients et ne pas être surpris de l’augmentation de la créatininémie. A long terme c’est ça qui protégera les reins. J’insiste aussi sur le fait que pour être néphroprotecteur les iSGLT2 sont toujours associés au bloqueurs du SRAA. Je pense que nous verrons des études arriver pour savoir si en monothérapie sans bloqueur nous avons de la néphroprotection.

J’espère que nous pourrons rapidement avoir le droit de prescrire cette molécule à nos patients avec une MRC diabétique ou non. Après la canagliflozine protectrice dans la néphropathie diabétique, nous avons la dapagliflozine qui est efficace dans toutes les maladies rénales avec albuminurie sauf lupus et vascularite à ANCA. Nous attendons les résultats avec l’empagliflozine qui devrait bientôt arriver et confirmer l’effet classe des iSGLT2. Cette classe thérapeutique va devenir un outil indispensable au néphrologue. Les patients ont de la chance.

Je vous signale que le laboratoire qui commercialise la dapagliflozine m’a versé un peu d’argent pour faire partie d’un board régional. Ce post de blog n’est pas sponsorisé.

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8 réponses à Quand un « game changer » se confirme

  1. bibiss35 dit :

    Superbe découverte : Top. Afin de me donner une idée de l’évolution des MRC, Combien de patients français pourraient être concernés ? Merci d’avance

  2. guirette dit :

    Bonjour, cela semble contredire l’étude sur 17000 patients, randomisé en double aveugle, et qui n’a pas montré de bénéfices en terme de mortalité ni pour les complications cardio-vasculaires du diabète, et beaucoup d’effets secondaire sérieux ou graves. Pour la partie néphro je me fie à tes avis que je suis assidument. J’attends les résultats en termes de bénéfices globales. bien confraternellement

    • PUautomne dit :

      Le papier répond avec diminution de la mortalité globale et pas plus d’amputation ni d’acidocetose.

    • Massé dit :

      Dommage, mais vos conclusions ne sont pas celles de la Revue Prescrire qui recommande ne NE PAS prescrire cette molécule (et plus globalement les glifozines).
      Cf: Prescrire Juillet 2020.
      35 ans de pratique généraliste m’ont conforté dans le suivi des recommandations de cette revue…
      Confraternellement.

      • PUautomne dit :

        Je pense que prescrire n’a pas pris en compte cette étude. Je pense que pour ces patients cette molécule apporte vraiment qq choses. Après chacun fait ce qu’il veut. Je pense qu’en 2000 prescrire disait d’eviter les sartans. Il y aura clairement un gap entre prescrire et les spécialistes sur le sujet.

      • PUautomne dit :

        Je suis allé regarder dans prescrire. Il parle de l’extension d’AMM dans le diabète de type 1 qui n’est pas le sujet que je traite. p485.

  3. JIPS dit :

    Bonjour, je vois à la page « Design » une exclusion des patients PKD, est-ce par précaution ou parce que le traitement ne leur est pas adapté ? Bonne journée et merci.

  4. dsl dit :

    Si l’augmentation de la créatininémie est habituelle, y a t il une baisse de clairance ? Dans ce cas, comment mesurer l’amélioration de la fonction rénale ?

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