COVID-19 et Rein, épisode 4

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Présentations pour le Webinar de la SFNDT

Je mets en ligne les 3 premières présentations que j’ai faite pour les webinars de la SFNDT. La première a eu lieu le 17 mars, la deuxième le 24 mars et la troisième le 7 avril. Il est évident que sur cette période les choses ont beaucoup évolués. C’est impressionnant. J’ai essayé rapidement d’éviter les pré-prints et de m’en tenir à ce que je pensais important. C’est bien sur partiel, partial, subjectif et fait par un non-infectiologue.

Je remercie Thomas Robert de m’avoir proposé cette activité et la SFNDT de renouveler sa confiance en ma vision de cette maladie et de la littérature produite.

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Covid-19 et rein pour les patients

Un petit test pour une extension de wordpress que je viens de découvrir et qui est très sympa. Je mets un présentation faite pour le webinar patient de la sfndt et de france rein. C’est peut être bien pour mettre des articles dans les notes. A voir. j’attends votre retour.

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Résistance

Depuis quelques semaines nous vivons dans un monde étrange, celui du COVID-19. Je ne vais pas revenir sur ce que j’ai déjà écrit et dit sur cette maladie lors des webinars de la SFNDT (présentation 1, 2 et 3). Ce qui est évident, nous avons besoin de faire de la science plutôt que du spectacle. Le monde de l’édition scientifique et en particulier des grandes revues (NEJM, Lancet, JAMA, BMJ et consorts) ne va pas sortir grandi de cette épreuve. Il y a eu un relâchement des standards, aussi bien méthodologiques qu’éditoriaux, impressionnant. En ce 13 avril 2020, 3740 articles sont indexés dans Pubmed en un peu plus de trois mois, la qualité et la pertinence ne peuvent pas toujours être au rendez vous. Je ne parle pas des preprints. Nous ne devrions pas confondre vitesse et précipitation. En plus de la vague épidémique, il y a une vague informationnelle, qui porte le joli nom d’infodemic.

Au sommet de cette folie est l’utilisation des antipaludéens de synthèse (chloroquine et hydroxychloroquine) dans le traitement du COVID-19. Je ne reviendrai pas sur les limites diverses et variées des « articles » justifiant son utilisation. Je vous renvoie pour ça à l’excellent Pipeline de Derek Lowe qui fait le meilleur boulot de veille bibliograhique sur les thérapeutiques du COVID-19. En France, nous avons pu bénéficier en direct de la pression médiatique mise par les promoteurs de ce traitement (Hydroxychloroquine-azithromycine) et son effet dévastateur. Ceci est très bien analysé dans cet article grand public de Damien Barraud qui résume remarquablement la problématique.

Un des aspects les plus effrayants de cette histoire est la défense par nombre de figures médiatiques et de médecins de l’utilisation de l’hydroxychloroquine sans essai clinique randomisé (ECR, en anglais RCT pour randomized clinical trials). L’ECR est la base de la médecine basée sur les preuves. Seule cette approche dans des maladies fréquentes (le covid-19 en est une avec ces 1 850 000 cas) et avec une survenue d’événements suffisants (80% de patients pauci ou asymptomatiques (ce sera probablement encore plus), 20% nécessitant une hospitalisation et 5% la réanimation) et une mortalité dont la fréquence est connue (il est probable que sur l’ensemble des infectés on se situe entre 0,5 et 1,5%) permet d’avoir des réponses claires. Le bon design pour l’utilisation de l’association était de randomiser les patients dès le diagnostic, avant l’atteinte grave, entre traitement et placebo et d’utiliser comme critère d’évaluation soit la mortalité soit la nécessité de passage en réanimation. Il fallait faire un calcul d’effectif et assigner au hasard les patients qui recevraient un traitement ou pas. Comme l’association n’est pas dénuée d’effets secondaires en particulier cardiaques ceci est tout à fait licite sans perte de chance majeure pour les patients. Ceci était renforcé par le fait que les APS bien que réduisant la réplication virale in vitro de nombreux virus n’ont jamais fait la preuve de leur efficacité clinique dans les viroses (bonne synthèse ici). Par exemple dans le Chikungunya, la chloroquine ne diminuait pas les symptomes, voir les aggravait, mais en plus avait un effet retardant la mise en place de l’immunité antivirale. Il semblait tout à fait licite de proposer un essai randomisé. Ce ne fut pas le choix fait, je le regrette et tout le monde devrait le regretter.

Le plus étonnant reste que de nombreuses personnes trouvèrent qu’il n’était pas éthique de proposer un essai randomisé, alors que ceci est indispensable. Cette question, du pourquoi du refus du RCT, me turlupinait depuis un certain temps quand je me suis souvenu hier d’un article remarquable de l’année dernière. Je crois avoir dit sur twitter que c’était probablement un des articles les plus importants de 2019. Il s’agit d’un article de sciences sociales dont la lecture pour le médecin non anglophone, que je suis, n’est pas facile, mais il est vraiment très intéressant. Je vous en conseille vraiment la lecture.

Le but des auteurs était d’identifier les raisons de l’aversion des individus à la réalisation d’un essai randomisé (A/B test). Ils ont réalisé 16 études incluant 5873 personnes sur 9 domaines allant de la médecine à la lutte contre la pauvreté en passant par la génétique, l’enseignement ou les voitures autonomes. Le design est toujours le même pour confirmer le rejet, en général, de la réalisation des essais randomisés. On propose d’appliquer la proposition A à toute la population, la proposition B à toute la population ou de réaliser un essai randomisé comparant A contre B. Les propositions A et B sont équivalentes. Prenons l’exemple 1, un directeur d’hôpital veut réduire le risque d’infection lors de la pose de voies veineuses centrales (un tuyau dans les grosses veines du corps). Il propose deux approches: A: on met la check list de la procédure de sécurité sur le dos du badge des médecins, B: on met la check list de la procédure de sécurité sur un poster dans la salle où les voies veineuses sont posées. Il n’y pas de différence majeure en terme d’accessibilité à l’information, chacune a des avantages et des inconvénients. On demande donc à des individus de dire s’ils trouvent qu’appliquer A ou B sans preuve ou faire un essai A contre B est approprié. Comme vous le voyez il n’y a pas de placebo et les deux interventions sont comparables. Comme vous le voyez dans la figure, une grande proportion de personnes juge la réalisation d’un essai randomisé comme inappropriée (les différences sont statistiquement significatives), et ceci aussi bien dans l’étude initiale (A) que dans les réplications avec un autre groupe d’individus (B) ou d’autres vignettes plus détaillées (C et D). Il y a une véritable aversion à la réalisation de l’essai clinique randomisé.

Les auteurs confirmeront cette aversion dans d’autres champs que le médical. Je vous laisse regarder l’article. Les auteurs ont ensuite essayé d’identifier les causes de rejet de l’essai randomisé qui sont:

  • 1) Le rejet de l’expérimentation (pas de la randomisation). Les personnes ne supportent pas le fait qu’on expérimente sur eux. Ils préfèrent que leur soit imposée une pratique sans preuve plutôt que de participer à l’établissement de la preuve. C’est assez effrayant quand on y pense.
  • 2) Une conviction que le consentement n’est demandé qu’à la moitié de la population dans l’essai randomisé alors que l’autre se voit imposer la pratique. Ceci pose des questions sur comment nous expliquons le processus de l’essai et comment est compris le fait de donner son consentement
  • 3) L’illusion du savoir, il n’est pas nécessaire de faire car l’expert sait. Ça vous rappelle probablement quelque chose ou quelqu’un.

Enfin, probablement pour les soignants la partie la plus intéressante et importante de l’article, les auteurs se sont demandés si cette aversion à l’essai randomisé était partagée par des soignants (126) quasiment que des médecins cliniciens. Ils ont proposé deux études, la checklist et une intervention thérapeutique, un traitement anti HTA, une molécule A contre une molécule B. Les résultats se passent de tout commentaire.

L’aversion à l’essai clinique randomisé est largement partagée par les médecins. C’est juste terrifiant.

Le débat autour de l’hydroxychloroquine et du refus d’une majorité de réaliser un essai clinique randomisé illustre en vraie vie la pertinence de cet article. La peur d’être un cobaye, la certitude que le sachant sait et les médecins sont loin d’être immunisés contre cette aversion au RCT sont probablement les explications de ce refus massif dans l’opinion public de vraiment tester.

Cette épidémie pour l’instant m’a appris deux choses sur lequel l’enseignement médical doit se concentrer dans les années à venir:

  1. L’importance de l’hygiène, il faut que durant toutes les études de médecine nous ayons des modules de formation à l’hygiène, comment se protéger, comment protéger les autres. Nous devons aussi faire des essais randomisés sur nos pratiques dans ce domaine. C’est la grande leçon des ces premières semaines.
  2. L’importance de la médecine basée sur les preuves et le rôle central des essais cliniques randomisés dans sa mise en place. Nous devons former tôt et durant tout le cursus à la réalisation et l’interprétation des essais cliniques.

Nous devons lutter contre la résistance à la réalisation des essais randomisés. Il n’y pas vraiment d’autres façons d’apporter des preuves irréfutables. C’est lourd, compliqué, consommateur de temps et d’énergie mais capital pour proposer des traitements efficaces avec la meilleure balance bénéfice-risque à nos patients.

Résistons à la peur de la maladie par l’approche scientifique et expérimentale. Résistons à ceux qui nous assènent la vérité sans preuve, jouant sur nos peurs.

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Protection

On m’a gentiment demandé d’introduire des webinars sur le COVID-19 et le rein. Ils sont assez facile à trouver sur le site de la SFNDT (le 1 et le 2). J’ai du coup pas mal lu pendant quelques jours sur cette maladie. Je ne reviendrai pas sur ce que je raconte et le drame qu’est l’inflation informationnelle, avec malheureusement plus de bruit que de signal. Rien que sur ce sujet il y aura du travail pour pas mal de sociologues. Ce que j’ai surtout retenu, c’est qu’il fallait protéger les soignants, car sans soignants pas de soin. Nous avions un certain sentiment de manque, qui n’est pas complètement passé, loin de là malheureusement. Le manque de matériel est un vrai soucis, si vous avez des saturomètres et des manomètres nous sommes preneurs, et je ne m’étendrais pas sur les vols. Devoir tout fermer, cacher en permanence, fait parti du coté usant de cette maladie pour nous qui ne sommes pas encore sous la vague. C’est probablement un moindre mal. Cette maladie, par sa contagiosité, génère de l’inquiétude chez ceux qui vont s’y exposer volontairement pour prendre soin des hommes et femmes malades.

Je me demandais comment rassurer un peu les soignants du service en augmentant leur niveau de protection quand je suis tombé sur ce tweet de david Smadja, vendredi soir le 27 mars.

Je vais sur le site dédié à ce projet. Je trouve l’idée très intéressante pour protéger des gouttelettes qui transmettent le virus l’ensemble du visage des personnels et aussi limiter l’exposition du masque à ces mêmes gouttelettes infectieuses, surtout lors de procédure proche du patient comme le branchement et le débranchement du patient en dialyse. Nous pourrons probablement réduire la consommation de FFP2. Je me suis dit que ma chouette université devait pouvoir produire ce genre de choses. J’envoie donc un tweet en remerciant par avance le président Berton.

Et là miracle des réseaux sociaux, j’ai une réponse rapide, très rapide.

Et c’est parti, échange de mails, coups de fil et dès samedi soir, Redha Abdeddaim m’amène les premiers prototypes imprimés en 3D. On discute du design, de la forme, et dimanche soir de nouveaux prototypes, on arrive à un produit différent de l’original qui est deux fois plus léger et qui surtout fixe mieux la feuille protectrice. J’ai en plus une dizaine d’exemplaire du modèle de base qui va pouvoir être déployé dès lundi dans notre unité COVID. Et dès aujourd’hui les infirmières du service ont pu tester ce nouveau produit.

Le retour est très bon surtout avec le nouveau design. Je suis très fier de mon université et de la réactivité des hommes qui la composent. Les réseaux sociaux peuvent être utiles pour fluidifier les dialogues et les échanges, c’est ça l’origine de l’internet, partager pour rendre le monde un peu meilleur et ici le soin un peu plus sur.

La nouvelle visière AMU
Le petit plus très pratique pour bien fixer la feuille.

Les institutions vont maintenant s’emparer de la production et de la diffusion. En 3 jours arriver de la demande au produit final, c’est vraiment très chouette. L’impression 3D et l’ingéniosité humaine sont deux choses qui m’épatent. Merci à tous les intervenants que j’ai déjà cité, le président Berton, Stefan Enoch, mon dépanneur de luxe à l’écoute de nos demandes, Redha Abdeddaim et tous ceux que je ne connais pas sans qui ce beau projet n’aurait pas vu le jour sur AMU. C’est une belle histoire et j’espère que nous allons pouvoir continuer à travailler sur de nouveaux projets entre les différentes composantes d’AMU.

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Tu aurais 17 ans mon fils

Je ne croyais plus écrire à cette date anniversaire. Il y a plusieurs raisons qui ne concernent que moi et mes proches. Une décision politique me pousse encore à reprendre le clavier. Il y a 17 ans mon fils est né puis il est mort, le même jour, de façon incompréhensible. C’était un lundi. J’ai toujours la même tristesse, toujours les larmes qui affleurent, voir qui coulent franchement quand j’y pense. Ce n’est plus tous les jours, mais encore souvent, surtout à cette période. J’en parle moins. Je me demande toujours ce que ma vie serait s’il n’était pas mort. J’ai écrit sur la première semaine sans Oscar. La douleur était immense, inimaginable, intransmissible par les mots. Cette expérience de la perte d’un enfant est d’une grande dureté, elle a profondément changé ma façon de voir le monde, d’envisager ma vie, j’ai failli arrêter mon métier.

Je n’ai pas pris un seul jour de congés pour affronter ça, j’ai travaillé. Je l’affirme, c’était une erreur. Il est difficile de bien soigner quand on a perdu un proche et encore plus un enfant. A cette période j’ai fait quelques mauvais choix de soins. Il me semble important de donner du temps à celui qui perd quelqu’un de si particulier, un enfant. Pas forcément pour lui mais aussi pour ceux dont il va s’occuper. Cette perte terrible obscurcit le jugement et il n’est pas bon de laisser des décisions importantes à une personne brisée par le deuil. Si j’avais lu ces mots à l’époque, j’aurai dit: « ce n’est que des conneries, le travail me permet de tenir. » Avec le temps, le recul, je me rends compte des erreurs que j’ai commises et j’en ai honte. Honte de ce machisme très con, du je suis plus fort que la douleur, alors qu’entre les consultants je pleurais, qu’après la visite je m’enfermais dans mon bureau pour pleurer, que les nuits de garde je les passais debout à errer dans le service. Il est important de passer la phase de sidération, ce moment où le vide s’ouvre devant vous et où il n’y a que du vide. J’ai écrit sur le sujet. Je ne vais pas me répéter.

Après cette longue introduction, pourquoi je retapote sur mon clavier ici? Le gouvernement français et le parti dominant ont pris la décision de ne pas accorder plus de temps aux parents qui ont à faire face au deuil d’un enfant mineur. Ce choix, éminemment politique et idéologique est une agression d’une très grande violence. Je l’ai reçu en plein visage comme un crochet du droit. J’ai entendu la phrase que m’avait dit le croque mort « il est petit alors une petite place, ah ah ah « . Oui ce retour à, c’est pas bien grave, c’est pas si grave, petits enfants petits soucis et toutes les conneries qui traînent dans la tête de ceux qui ne le vivent pas, qui ne veulent même pas l’imaginer car c’est insupportable la mort d’un enfant. Mieux vaut nier la douleur que l’imaginer de peur d’être submerger, l’empathie dans ces situations est rare. La violence de la décision de la majorité est immense pour moi l’endeuillé. Ce choix de ne pas allonger la durée accordée aux parents pour prendre un peu de temps en dit beaucoup sur l’idéologie qui sous tend ce parti. C’est un révélateur. Modifier l’amendement pour faire que ce soit les collègues de travail qui puissent donner leurs RTT aux parents endeuillés plutôt que de faire un peu plus participer l’entreprise traduit la vision du monde de LREM. L’individu n’existe que comme vecteur de production, si il ne produit pas il sort du jeu, il est inutile, ce qui est important c’est l’entreprise, celle qui produit de la valeur et tout doit lui être sacrifier. Je n’ai rien contre l’entreprise au contraire, je trouve ça bien d’entreprendre. Je pense juste que ce n’est pas très judicieux de faire travailler quelqu’un qui va mal pour l’entreprise. Il vaut mieux lui accorder un peu de temps, un peu d’humanité. Je suis convaincu que le salarié sera d’autant plus efficace après, plutôt que d’être maltraité. J’imagine que ces gens pensent que perdre un enfant c’est être un looser surtout si tu en souffre. LREM n’aime pas la loose. Le mécanisme est ne parlons pas de la douleur comme ça elle n’existe pas, et bien c’est une grosse connerie comme raisonnement car tout ressort un jour ou l’autre.

Ce parti a fait un choix, ce choix soulève un tollé, le ministre parle d’erreurs, d’autres expliquent qu’ils doivent suivre le parti et pas leurs sentiments, d’autres argumentent sur l’importance du travail pour éviter de se morfondre à la maison, je vous en passe et des meilleures. Il est possible que le gouvernement rétropédale et les mêmes députés qui ont voté contre voteront pour. C’est beau le nouveau monde, comment croire que ce parti n’est pas comme les autres, un mouvement qui veux juste le pouvoir et défendre une idéologie qui avec ce choix ne sent pas très bon. Ce parti n’a rien d’horizontal, il est d’une verticalité on ne peut plus vertical, tout part du chef et les petites mains suivent. Le vrai visage des partis politiques est montré à travers ces décisions qui engage l’humain. La grandeur de l’homme est de pouvoir se lever quand une décision inique lui est proposé au delà de ses engagements partisans. Les députés LREM ont montré qu’ils n’étaient qu’une chambre d’enregistrement des lois proposées par un gouvernement profondément idéologue et qui n’a rien de pragmatique. C’est triste. J’ai cru un moment que ce mouvement pouvait vraiment faire de la politique autrement avec humanité et discernement. Malheureusement, non. Ma déception est grande.

Oscar, tu me manques terriblement, je suis triste. J’aimerai tant pouvoir te serrer dans mes bras mon fils, comme je peux le faire avec tes sœurs. Les années passent, la douleur est moins vive mais il suffit de peu pour que ne remonte la violence de ta perte.

Je t’aime mon fils.

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De « l’intelligence artificielle » et de ses erreurs

Actuellement, vous n’échapperez pas au sujet IA. Je ne sais pas combien d’éditoriaux, d’articles, de discussions sont en cours sur le sujet. Il faut choisir son camp, pro ou anti, alors que ce n’est qu’un outil, pour l’instant. L’avenir est dans l’utilisation des machines pour améliorer pas mal de choses dans notre vie quotidienne, si elles sont fiables. Comme néphrologue, j’ai l’habitude des machines et des résultats bizarres. Je remets toujours en doute valeurs hors normes dans une histoire de la maladie. J’ai ainsi une certaine méfiance vis à vis des machines, mais je suis fasciné comme tout amoureux de SF. L’IA sera un outil avec lequel nous devrons vivre. Interroger son efficience et ses limites est indispensable pour l’utiliser au mieux. Je ne connais rien qui ne soit que bénéfice sans risque. L’IA n’échappe pas à cette éternelle balance bénéfice-risque. Depuis quelques temps, il nous est promis le remplacement du radiologue, de l’anatomopathologiste, du dermatologue, de l’ophtalmologue par l’IA. Peut être que ceci arrivera, je suis quasiment sur que ça arrivera et les machines remplaceront aussi le néphrologue.

J’en profite pour signaler un lien d’intérêt. Je travaille dans un groupe sur IA et médecine au sein de mon université.

J’ai tendance à me méfier. Je reconnais que j’adore contredire le discours dominant, surtout quand il est catastrophique ou dans la dithyrambe. Nous devons absolument garder la tête froide et nous poser des questions. J’ai lu avec délectation un article dont je conseille la lecture à tous. Les radiologues, les anatpaths, les opthalmo vont être rassurés pour leur avenir. Le titre « Pourquoi l’IA est elle si facile à tromper? ». L’auteur reprend la littérature des échecs de la reconnaissance visuelle par l’IA en l’illustrant joliment. Pour faire court, il est très facile, juste en enlevant des pixels qu’une IA, performante au demeurant, prenne un lion pour une bibliothèque, un panneau stop pour une limitation à 50 km/h, etc.

Petits exemples sortis de l’article ou comment faire qu’une IA prenne un stop pour un panneau limitation de vitesse à 45 juste en collant des adhésifs blancs et noirs ou comment des images abstraites peuvent être vu comme un pingouin ou une étoile de mer.

Ceci peut paraître amusant, en pratique ceci est moins drôle quand on sait que changer quelques pixels sur une radio pourrait modifier le diagnostic final fait par l’IA. Il interroge de nombreux spécialistes qui expliquent comment ceci est possible. Le plus inquiétant est de lire qu’il n’y pas de solution réelle pour résoudre ces faiblesses, sauf à donner encore plus d’autonomie aux machines. Si j’ai bien compris, il faut qu’elles écrivent elles même du code pour lutter contre leurs limites. Sans paranoïa aucune, est ce bien raisonnable? Le hacking de ces réseaux de neurones qu’on pense robuste est très facile en fait. De nombreux exemples sont donnés. L’ajout de bruit invisible ou inaudible pour l’homme change complètement ce que la machine voit ou entend. Ceci est très inquiétant quand on imagine une société de surveillance où l’IA sera un opérateur indispensable. Nous devrons absolument garder à l’esprit qu’il ne s’agit que de machines qui peuvent faire des erreurs mais de manière imprédictible car nous ne savons pas vraiment comment elles apprennent avec les jeux de données que nous leur fournissons. Les limites sont inhérentes à la manière d’apprendre, « data-driven » sans à priori et supervision.

Vous nourrissez votre machine de grandes quantités de données et elle apprend à reconnaître. La limite est que les images sont en 2D. Juste changer l’orientation spatiale modifie la reconnaissance. Par exemple, un panneau stop devient une haltère ou une raquette. Imaginez une voiture autonome qui ne sait pas reconnaître le panneau stop qui a tourné de 45 degré…

Nous avons parlez de reconnaissance et vous voyez que sorti de son contexte d’apprentissage l’IA ne sait pas s’adapter. Elle ne conceptualise pas mais recherche uniquement des homologies. Pour avancer, il faut que la machine théorise et se confronte à la réalité. Cette revanche des approches théoriques et de la confrontation à la réalité et pas uniquement à de la simulation est capitale. Depuis que j’ai commencé à essayer d’enseigner, on me serine avec l’importance de la simulation qui va faire que plus jamais i n’y aura d’erreur. Pour moi, aucune simulation ne rendra compte de la complexité du monde et des situations. Rien ne remplacera l’expérience. Les échecs des IA nous disent: « Ne nous coupons pas du monde sensible ». Pour une métaphore sportive, l’entraînement si il est indispensable ne remplacera jamais le temps de matchs ou pour les amateurs de jazz, lisez comment à une époque Miles Davis travaillait. L’IA nous montre la limite de la simulation. L’exemple donné est amusant. Récemment une IA est capable de battre tous les joueurs de jeu vidéo, en apprenant à jouer. Sa force, comme les IA joueuses de go ou d’échecs, jouer des millions de parties et apprendre. Ce qui est amusant c’est quand dans des jeux moins formels que le go ou les

A simulated soccer penalty shootout between two Humanoid robots displayed with and without a adversarial policy

échecs on voit l’IA se faire avoir. On peut apprendre à une IA footballeuse à anticiper toutes les positions du goal et marquer des buts. Sauf que si le goal reste au sol en permanence l’IA est perdu et n’arrive plus à savoir quoi faire. Cette stratégie absurde du goal n’a jamais été rencontrée par l’IA durant sa formation. Elle est perdue. C’est impressionnant, non? Il s’agit du top de l’apprentissage IA…

Les exemples pullulent et les solutions aussi, en pratique on arrive toujours à la même réponse, il faut apprendre à apprendre. A la lecture de cet article, une chose m’est apparue évidente, nous devons apprendre de ce qui ne marche pas dans l’apprentissage par les machines, pour ne pas partir sur des pistes d’éducations qui seront dramatiques, résumer le monde à 2D, l’absence de confrontation à la réalité, l’absence de mentor qui explique et fait gagner du temps (l’interaction avec un sachant), la vie en simulation avec des règles rigides, etc. Les chercheurs en IA tentent d’enseigner comment apprendre de ses erreurs et de ses autres apprentissages (transversalité), tente de nourrir les IA avec de la 3D et de l’interaction avec le monde. Nous sommes aux débuts d’une nouvelle IA. La lecture de cet article m’a réjoui. Les génies qui pensent que l’enseignement se résume à de l’ingurgitation de données accessibles sans médiateur et sans confrontation à la réalité se fourre le doigt dans l’œil mais jusqu’à l’épaule. Cet article doit être absolument lu par tous les penseurs de l’éducation qui veulent résumer l’enseignement à de la simulation et de la vie derrière un écran. Est ce que nous voulons que nos enfants ne sachent reconnaître une bouteille qu’en 2D? L’outil informatique n’est qu’un outil, un support, il ne doit pas tout remplacer, la tentation est forte pour des questions de coûts et par le fait qu’on ne médiatise pas les échecs de l’IA et de ces formes d’apprentissages. Cet article m’a fait beaucoup réfléchir sur l’importance de protéger nos enfants d’une éducation qui ne se ferait plus que face à des écrans. Je pense que les spécialistes de l’IA ne feront pas l’économie d’une discussion avec les spécialistes du développement cognitif et des sciences de l’éducation et inversement. La capacité à simuler des machines peut nous donner des pistes passionnantes pour savoir comment l’homme peut mieux apprendre.

Petit conseil musical, l’excellent nouvel album du souljazz orchestra, plein d’énergie, de révolte et d’envie.

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Quand le NEJM ressemble à la tablette d’un visiteur médical

J’aime bien le NEJM, c’est chouette, chic, ils aiment bien la néphrologie, les maladies rares et les revues ont de jolies images. Par contre, il ne porte pas chance au traitement de l’anémie au cours de la maladie rénale chronique (CHOIR, TREAT et l’inénarrable EMERALD) , malgré ça il s’acharne. Je ne sais pas si le choix de ce journal est une bonne idée pour le laboratoire qui produit le roxadustat. Il s’agit d’un inhibiteur des prolyls hydroxylases de HIF (PHD), pour savoir comment ça marche et tout le bien que j’en pense c’est là.

Le NEJM a publié aujourd’hui deux articles originaux et un éditorial portant sur l’utilisation de cette molécule dans le traitement de l’anémie au cours de la maladie rénale chronique. L’éditorial est fait par un défenseur de ces molécules. Vous pouvez vous contenter de le lire si vous voulez connaître la teneur des deux papiers. Je vais essayer de vous expliquer pourquoi vous ne devriez pas perdre votre temps, comme je l’ai fait à les lire et pourquoi, il est gênant que le NEJM accepte de publier ces articles.

Le premier s’intéresse aux patients avant le stade de dialyse. J’aurais pu arrêter ma lecture à cette phrase  » The design called for an initial 8-week, doubleblind, placebo-controlled phase in which we compared roxadustat with placebo ». Oui en 2019, on accepte de publier un article sans comparateur efficace, le traitement de référence du problème, l’érythropoietine, sur une période de 8 semaines pour un traitement qui va durer plusieurs années. On sait que cet inhibiteur des PHDs est efficace pour augmenter l’hémoglobine, pas besoin de faire un essai pour ça. 8 semaines, ça n’a aucun sens, comment voir des effets secondaires sur cette période? Rien qu’ici j’aurai du arrêter ma lecture. Mon masochisme est sans limite, j’ai continué. Je me suis amusé à regarder les critères d’exclusion, il y en a 26, oui vous avez bien lu 26, en pratique, je pense que je n’aurai pas pu vraiment inclure de patients dans ce truc. En pratique on traite ici des patients que je ne vois pas. Je devrais m’arrêter de lire, mais non je continue. Le critère principal de jugement est l’augmentation de l’hémoglobine entre S7 et S9. La partie stat est assez marrante. Les patients inclus sont en large majorité des femmes, ce qui n’est pas banal en néphrologie, anémiques (autour de 9 g/dl) et très insuffisantes rénales (DFG autour de 15 ml/mn). Nous n’avons aucune idée des médicaments que prennent ces gens. Comment en 2019 accepter de ne pas connaître le traitement, en pratique combien ont des IEC ou des sartans etc. En passant le fer IV était interdit durant l’étude… Les antécédents aussi c’est fait pour les blaireaux comme la cause de la maladie rénale chronique, je vous jure ça y est pas. Les résultats, ça marche l’hémoglobine augmente sous roxadustat. Formidable. Le cholestérol diminue aussi et il consomme du fer avec une franche diminution du coefficient de saturation qui montre qu’ils ont une jolie carence martiale, contrairement à ce que dise les auteurs.

Regardons les effets secondaires, je m’attendais, sur 8 semaines, à ce qu’il ne se passe pas grand chose. Surprise, le roxadustat est responsable de deux fois plus de cas d’hyperkaliémie (16% contre 8%) et de 6 fois plus de cas d’acidose métabolique (12% vs 2%). Pour le reste rien. les auteurs essayent de nous dire qu’il y a des hyperkaliémies mais en fait non. En pratique, le roxadustat rejoint la liste des médicaments hyperkalémiants et acidifiants au cours de la maladie rénale chronique. Comme on ne sait pas si les patients avaient ou pas des IEC ou des sartans, des diurétiques, etc, il est difficile de savoir ce que ça va donner en combinaison avec ces médicaments largement prescrit dans la maladie rénale chronique. Le mécanisme de ces complications est totalement inconnu. Le rôle des PHD dans le transport tubulaire mérite d’être étudié plus avant

Ce papier est un scandale comment autoriser de travailler sur l’anémie sans comparateur, sur 8 semaines et en ne s’intéressant pas à des critères durs, comme la mortalité, les événements cardiovasculaires, les infections et j’en passe. Sa seule utilité est de nous alerter sur le risque d’hyperkaliémie et d’acidose. Je vous fais grâce des approximations bibliographiques.

Passons au deuxième article, il s’adresse à la population des dialysés. Le design est cette fois ci, une étude de non-infériorité, pour ceux qui veulent savoir interpréter ces études c’est ici, contre comparateur, en ouvert durant 26 semaines avec comme critère principal d’évaluation le changement de l’hémoglobine entre la 23 et 27é semaine. De l’ouvert, en 2019, pour ce genre de travail est un scandale, il faut du double aveugle bien évidement, d’ailleurs les auteurs vont s’en mordre les doigts. C’était facile à faire. La durée et le critère principal n’ont pas plus de sens. 26 semaines pour étudier la sécurité de la molécule c’est vraiment trop court quand on sait que le principal problème est cardiovasculaire. Savoir si un inhibiteur des PHDs est un traitement de l’anémie ce n’est plus la question. Ce que nous voulons savoir c’est si ça réduit la mortalité ou certaines complications. J’aurais pu m’arrêter de lire ici. J’aime me faire mal.

300 patients sont inclus (150 dans l’essai précédent), en majorité des hommes autour de la cinquantaine avec un poids autour de 60 kgs, avec une hémoglobine autour de 10 g par dl sous epo alpha. On retrouve encore les 26 critères d’exclusion, l’absence des médicaments pris, d’antécédents, de données sur la dialyse, de cause de la maladie rénale chronique, et l’interdiction d’utiliser du fer IV. C’est pas comme si on savait que le fer ça marche, que c’est indispensable en dialyse et que les fortes doses sont sans risque (PIVOTAL). 20% des patients arrêtent le roxadustat contre 6% des patients sous Epo. C’est bien toléré dis moi cette molécule… Il fallait pas faire d’ouvert. Le résultat, le roxadustat n’est pas inférieur à l’Epo pour corriger l’anémie. Formidable, augmenter l’expression de HIF stimule la production de globules rouges, le scoop de l’année qui méritait bien un NEJM.

Passons aux effets secondaires, sur 6 mois de traitement, c’est pas long, chez des patients d’une petite cinquantaine avec seulement 15% de diabétique dont nous ne connaissons pas les antécédents cardiovasculaires, dans le groupe roxadustat il y a plus d’événements que dans le groupe contrôle (47% vs 38%). En particulier, plus d’infections des voies aériennes supérieures (18% vs 11%), plus d’hyperkaliémies (7,4% vs 1%) et plus d’inconfort thoracique (6% vs 0%). Enfin et j’insisterai sur ce point, il y a deux fois plus d’événements cardiovasculaires dans le groupe traitement vs contrôle. 2,5% soit 5 événements (2 coronaropathies, une FA et 3 insuffisances cardiaques) mais attendez, en fait c’est 6 événements, comme vous pouvez le voir dans ce tableau. Dans le groupe Epo c’est 1 % avec une bradycardie sinusale. Des choses très différentes.

Est ce un même patient qui a fait deux événements? Une volonté de tricher? Je ne sais pas. Je pense qu’il y a une vraie question sur la sécurité cardiovasculaire qui devra être surveillée de façon pointilleuse dans les futurs essais. Le risque thrombotique est il augmenté? Pourquoi plus de poussées d’insuffisance cardiaque? Que signifie 6% d’inconfort thoracique. Cet article soulève de nombreuses questions sur la sécurité de cette molécule, soulignant l’importance d’utiliser un comparateur et faire du randomisé en double aveugle. Ce papier confirme le risque d’hyperkaliémie, nous n’avons pas de données sur l’acidose métabolique, on aimerait bien les avoir. Le risque infectieux n’est pas un scoop.

Ces deux articles sont mauvais, le design des études aurait du rendre impossible la publication dans le NEJM, le manque de données patients (traitements, antécédents, néphropathie, etc) est aussi un scandale, ce n’est pas comme si le NEJM ne pouvez pas faire 60 pages de supplementary data, l’interdiction de l’utilisation du fer IV, je vous passe les discussions qui n’abordent rien. Les reviewers de ces deux papiers ont été plus que gentils, j’aimerai connaître leurs éventuels liens d’intérêts.

Après une lecture attentive, en dépassant l’impression de lire une tablette de visiteur médicale et en se focalisant sur les effets secondaires, ces articles sont importants. Le roxadustat est une molécule responsable d’effets secondaires, de façon certaine, l’hyperkaliémie. C’est un sacré problème pour les patients avec une maladie rénale chronique. Rien que ça devrait mettre fin à son développement et freinera son utilisation surtout qu’il existe une alternative que nous savons bien utiliser, l’Epo recombinante. La problématique infectieuse et cardiovasculaire n’est pas à perdre de vue. Le risque d’acidose métabolique posera aussi de sacré problème et pourrait avoir un impact négatif sur la progression de la maladie rénale chronique. De plus, dans un modèle animal, les inhibiteurs de PHD ont montré une accélération de la croissance des kystes rénaux et de la dégradation de la fonction rénale. Ces molécules seront inutilisables chez les patients avec une polykystose rénale autosomique dominante. J’omets de parler du risque de cancer du rein (cf syndrome de von hippel lindau).

Je ne sais pas si le but du NEJM était d’alerter sur les risques de ces molécules mais il y a réussi. Le roxadustat est approuvé en Chine, probablement sur la base de ces deux essais qui ont été conduites en Chine. Je constate que la régulation chinoise n’est pas très regardante et bonne fille pour les nouvelles molécules. Il va falloir que les futurs essais répondent à ces questions. Il sera difficile d’effacer ces NEJM qui ont probablement pour but de faire augmenter le cours de l’action de la société qui produit cette molécule.

J’aime bien la lecture critique d’articles.

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Une pensée triste de père

Vincent Lambert est mort aujourd’hui. J’ai vu des messages s’en réjouissant. Je les trouve indécents, comme j’avais trouvé choquante l’ambiance de victoire de la coupe du monde lors d’une décision judiciaire bloquant le processus d’arrêt de l’alimentation et de l’hydratation. Je n’ai pas vraiment suivi cette histoire, où se joue certainement des choses compliquées au sein de la famille. De cette histoire singulière, certains se sont saisis pour défendre une position ou l’autre. Ils l’ont utilisé à qui mieux mieux pour leurs agendas politiques. Ceci n’a pas du aider les non dits familiaux. Le camp parental ne m’inspire aucune sympathie, vraiment aucune. Le camp médical auquel je m’identifie très bien pour avoir eu à m’occuper d’une histoire pas très éloignée pendant quelques années, m’est beaucoup plus proche. Ceux qui pensent qu’un bout de papier avec des directives anticipées régleront tous les problèmes sont de grands naïfs et devraient aller un peu avec les équipes se chargeant du prélèvement d’organes.

Je pense à ses parents. A ce moment où on annonce la mort de ton enfant. Je connais les deux places, je n’en aime aucune, la place de l’annonceur est plus facile. Je ne peux m’empêcher de m’identifier à eux, à leur volonté de ne pas voir mourir leur enfant. Je ne sais pas ce qui les à pousser. Cette histoire me renvoie à ce que je ferai si j’étais à leur place.

Il est très facile quand tout va bien d’avoir des grandes idées, très arrêtées, bien claires, bien propres sur elles, bien dans l’air du temps. Quand arrive le drame, les compteurs se remettent à zéro, vous devenez un autre. Toutes vos belles convictions s’effondrent, balayées par la peur du vide, la peur de l’absence. Vous donneriez n’importe quoi pour que la personne aimée reste encore un peu. Pour dépasser ce stade, il faut, je pense, avoir bien discuté avant, être sur des convictions de l’autre, pas juste une phrase mais avoir vraiment parlé du: « que désires tu si il t’arrive quelque chose, si tu es en mort encéphalique (concept pas si évident que ça), si tu as un niveau de conscience limitée, si, si, si…  » Pas facile de parler de ça, mais indispensable, pour aider celui qu’on aime quand il sera confronté à la situation. J’imagine que la prise de décision est un peu plus simple quand les choses ont été discutées, anticipées, et encore je n’en suis pas sur. J’ai conscience de la fragilité de nos convictions face au tsunami qu’est la mort de l’enfant. Anticiper, imaginer le pire est mon métier, la vie a renforcé cette tendance. J’ai aussi appris à connaître ma fragilité. Je ne risque pas de donner de grandes leçons ou prendre de grandes postures. J’aimerai juste que chacun soit humble face à ces convictions sur ce sujet, la mort aussi bien la sienne, que celles des autres. La vie a un goût exceptionnel, c’est bon de vivre, plus je vieillis plus je trouve que c’est génial. Je n’ai aucune idée de ce que je ferai si j’avais une maladie grave. Je n’ai aucune idée de ma réaction, la seule chose que je sais est que mon opinion actuelle, ce que je pourrais imaginé maintenant, homme en bonne santé, face à une situation clinique ne vaudra rien quand je sentirai le souffle de la camarde sur ma nuque. Ce qui ne m’empêchera pas d’en parler.

Je ne peux pas me réjouir de la mort d’une personne. Je pense à ceux qui restent à ce déchirement de l’absence. Voilà pourquoi, alors que je trouvais détestable le combat des parents de M Lambert, en ce jour, je compatis à leur souffrance d’avoir perdu un enfant. J’aimerai leur dire que poursuivre les médecins, l’état ne leur rendra pas leur Vincent. Je suis convaincu que le combat judiciaire n’a rien de cathartique, je crois même qu’il bloque le processus du deuil. Il empêche d’avancer, de vivre avec cette absence, car nous n’avons pas le choix.

Avant que la mort n’arrive, pensez à dire aux gens que vous aimez, « je t’aime ». Après, il sera trop tard et comme disait Pierre Dac: « Rien ne sert de penser, faut réfléchir avant. »

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Parcourir un roman de Dumas en 8 minutes

C’est possible dans une seule ville au monde, Marseille.

La preuve pour aller du 20 rue Edmond Dantès au 1 rue Monte Cristo, il vous faudra 8 minutes en passant bien sur par la rue de l’Abbé Faria. Alors qu’il faut 14 ans au pauvre Edmond pour trouver le trésor de l’île de Monte Cristo. Je regrette juste l’absence entre la rue Dantès et Faria, d’un boulevard du château d’If. Cela eut été encore plus beau.

Profitez de l’été pour lire ce formidable roman ou si vous préférez l’écoute, je vous recommande la formidable mise en son que vous pouvez retrouver sur France culture.

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