{"id":1151,"date":"2012-11-07T09:18:29","date_gmt":"2012-11-07T08:18:29","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=1151"},"modified":"2012-11-07T09:18:29","modified_gmt":"2012-11-07T08:18:29","slug":"avons-nous-trouve-le-bon-tempo-dans-le-traitement-de-la-polykystose-renale-autosomique-dominante","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2012\/11\/07\/avons-nous-trouve-le-bon-tempo-dans-le-traitement-de-la-polykystose-renale-autosomique-dominante\/","title":{"rendered":"Avons nous trouv\u00e9 le bon TEMPO dans le traitement de la polykystose r\u00e9nale autosomique dominante?"},"content":{"rendered":"

La polykystose r\u00e9nale autosomique dominante<\/a> (PKD) est la plus fr\u00e9quente des maladies g\u00e9n\u00e9tiques<\/a> r\u00e9nales. Elle est responsable de 5 \u00e0 10% des cas d’insuffisance r\u00e9nale chronique terminale dans le monde. Elle se caract\u00e9rise par le d\u00e9veloppement de kystes<\/a> dans le parenchyme r\u00e9nal qui en le d\u00e9truisant progressivement vont conduire \u00e0 une \u00e9l\u00e9vation de la tension art\u00e9rielle, une augmentation du volume r\u00e9nal, l’apparition de complications h\u00e9morragiques (h\u00e9maturie et h\u00e9morragie intrakystique), douloureuse<\/a>s (lithiase, n\u00e9phrom\u00e9galie et infections urinaires) et enfin une alt\u00e9ration de la fonction r\u00e9nale. Vous trouverez des notes sur le sujet ici<\/a> (une soixantaine). Pour m\u00e9moire, deux g\u00e8nes peuvent \u00eatre mut\u00e9s PKD1<\/em> et PKD2<\/em>. L’age m\u00e9dian de survenue de l’insuffisance r\u00e9nale chronique terminale est d\u00e9pendant du g\u00e9notype: 54 ans pour les mutations de PKD1<\/em> et 74 ans pour celle de PKD2<\/em>. Il n’y a pas de traitement<\/a> pour cette maladie. Les inhibiteurs de mTOR<\/a> ne sont pas efficaces et surtout mal tol\u00e9r\u00e9s, les analogues de la somatostatine<\/a> peuvent diminuer le volume h\u00e9patique et peut \u00eatre r\u00e9nal. Aucun traitement n’a pour l’instant montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice sur la fonction r\u00e9nale.<\/p>\n

Une des grandes difficult\u00e9s dans l’\u00e9valuation des traitements de la PKD est la lenteur de la d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nale. CRISP a permis de mettre en \u00e9vidence un crit\u00e8re interm\u00e9diaire qui peut \u00eatre aussi un crit\u00e8re clinique pertinent, le volume r\u00e9nal<\/a>. Les travaux avec les inhibiteurs de mTOR ont fait douter, malgr\u00e9 tout il reste le seul crit\u00e8re facile d’analyse pour des essais cliniques r\u00e9alistes dans cette maladie. Je ne vois pas un laboratoire se lancer dans un essai de 10 ans avec un crit\u00e8re principal dur comme la survie r\u00e9nale. On peut toujours r\u00eaver ou esp\u00e9rer.<\/p>\n

Les travaux sur la physiopathologie de la polykystose nous ont appris qu’un second messager \u00e9tait particuli\u00e8rement important dans la croissance des kystes, l’AMPc. Une source principale de cette mol\u00e9cule est la stimulation du r\u00e9cepteur V2 de l’ADH<\/a>. L’ADH ou AVP ou hormone anti-diur\u00e9tique ou vasopressine est l’hormone qui r\u00e9gule le bilan de l’eau. Si vous n’avez pas d’ADH ou de recepteur V2, vous pr\u00e9sentez un diab\u00e8te insipide. En pratique, la diur\u00e8se peut \u00eatre d’une 15 de litres par jour dans les cas les plus s\u00e9v\u00e8res. Une classe th\u00e9rapeutique, non disponible en France, les vaptans, bloquent le r\u00e9cepteur V2. Le chef de file, le tolvaptan a une autorisation de mise sur le march\u00e9 dans les hyponatr\u00e9mies secondaires \u00e0 des s\u00e9cr\u00e9tions inappropri\u00e9es d’ADH (SIADH) dans de nombreux pays (pas en France, petit probl\u00e8me sur le prix, je crois). Plusieurs articles ont montr\u00e9 dans des mod\u00e8les murins de PKD l’int\u00e9r\u00eat de bloquer la production d’AMPc en bloquant le r\u00e9cepteur V2.<\/p>\n

    \n
  1. Torres, Vicente E, Xiaofang Wang, Qi Qian, Stefan Somlo, Peter C Harris, et Vincent H Gattone. \u00ab\u00a0Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease\u00a0\u00bb. Nature Medicine<\/em> 10, no<\/sup>. 4 (avril 2004): 363-364.<\/li>\n
  2. Gattone, Vincent H, 2nd, Xiaofang Wang, Peter C Harris, et Vicente E Torres. \u00ab\u00a0Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist\u00a0\u00bb. Nature medicine<\/em> 9, no<\/sup>. 10 (octobre 2003): 1323-1326.<\/li>\n<\/ol>\n

    Pr\u00e8s de 10 ans, apr\u00e8s le premier article sur le sujet, les r\u00e9sultats de l’utilisation d’un aquar\u00e9tique chez l’homme sont publi\u00e9s dans le NEJM<\/a>. Il aura fallu 8 ans entre la d\u00e9monstration de l’efficacit\u00e9 dans un mod\u00e8le murin avec une mutation dans Pkd2<\/em> et les r\u00e9sultats d’un essai th\u00e9rapeutique multicentrique, randomis\u00e9, en double aveugle. C’est court et long. Court pour le chercheur, on ne peut que f\u00e9liciter V. Torres dont l’\u00e9nergie a permis l’obtention rapide de ces r\u00e9sultats, long car les patients et leur familles sont \u00e0 juste titre impatients. Cet essai est TEMPO3:4.<\/p>\n

      \n
    1. Torres, Vicente E., Arlene B. Chapman, Olivier Devuyst, Ron T. Gansevoort, Jared J. Grantham, Eiji Higashihara, Ronald D. Perrone, Holly B. Krasa, John Ouyang, et Frank S. Czerwiec. \u00ab\u00a0Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease\u00a0\u00bb. New England Journal of Medicine<\/em><\/li>\n<\/ol>\n

      <\/em>Les auteurs ont inclus dans 129 centre de 2007 \u00e0 2009, 1445 patients, randomis\u00e9s avec un ratio de 2 pour 1 entre un groupe Tolvaptan (961 patients) et placebo (484 patients). Les patients devaient \u00eatre porteur d’une polykystose r\u00e9nale autosomique dominante (crit\u00e8res de Ravine), avoir de 18 \u00e0 50 ans, pr\u00e9senter un volume r\u00e9nal mesur\u00e9 en IRM sup\u00e9rieur \u00e0 750 ml et enfin avoir une clairance de la cr\u00e9atinin\u00e9mie estim\u00e9e par la formule de Cockroft et Gault sup\u00e9rieure \u00e0 60 ml\/mn. Le crit\u00e8re principal d’\u00e9valuation est le changement annuel du volume r\u00e9nal par rapport \u00e0 la baseline mesur\u00e9 en IRM. Les crit\u00e8res secondaires sont un composite de la progression clinique de la PKD (douleur, HTA, albuminurie, et diminution de 25% de la r\u00e9ciproque de la cr\u00e9atinine), la diff\u00e9rence entre les pentes de diminution de la la r\u00e9ciproque de la cr\u00e9atinine, chaque point du composite, les effets secondaires, un peu de pharmacocin\u00e9tique. Le choix des auteurs pour \u00e9valuer la fonction r\u00e9nale (r\u00e9ciproque de la cr\u00e9atinin\u00e9mie) est un peu \u00e9trange mais classique, d’autant plus qu’\u00e0 l’\u00e9poque de l’\u00e9criture du protocole aucune formule n’\u00e9tait tr\u00e8s efficace pour \u00e9valuer le d\u00e9bit de filtration glom\u00e9rulaire (DFG) avec des valeurs sup\u00e9rieurs \u00e0 60 ml\/mn\/1,73m2, depuis la formule CKD-Epi est arriv\u00e9e. Les auteurs l’utiliseront bien qu’elle ne soit pas mentionn\u00e9e dans le protocole. Si vous n’avez jamais vu un protocole d’un essai de l’industrie, je vous conseille de le regarder sur le site du NEJM puisqu’il est accessible. C’est instructif. La prise de Tolvaptan se faisait en deux fois, une prise matinale et vesp\u00e9rale. Il y avait une escalade de dose: 45-15mg pour commencer, puis 60-30 et si la dose \u00e9tait support\u00e9e 90-30.<\/p>\n

      Les caract\u00e9ristiques d\u00e9mographiques des deux populations de patients ne sont pas statistiquement diff\u00e9rentes, en caricaturant, il s’agit de blancs (80%), sans insuffisance r\u00e9nale (DFG moyen 80 ml\/mn), majoritairement hypertendus (80%), trait\u00e9s par bloqueurs du SRAA (70%) avec un volume r\u00e9nal important (1600ml en moyenne). 77% des patients du groupe Tolvaptan ont fini l’\u00e9tude contre 86% du groupe placebo. Le crit\u00e8re principal d’\u00e9valuation ne sera analysable que chez 842 patients sous tolvaptan (87,6%) contre 465 patients du groupe placebo (96,1%). Les autres crit\u00e8res secondaires seront \u00e9valu\u00e9s dans toute la cohorte. On peut constater que presque 1\/4 des patients sous tolvaptan arr\u00eate l’\u00e9tude essentiellement en raison des effets secondaires, de plus 10% patients sous le vaptan ne sont pas analysables en IRM. On peut se poser l\u00e9gitimement la question de l’impact sur les r\u00e9sultats. La mesure centralis\u00e9e du volume r\u00e9nal en IRM n’est pas facile.<\/p>\n

      Pour confirmer, la tol\u00e9rance moyenne de cette mol\u00e9cule (10% d’arr\u00eats de plus pour effets secondaires dans le groupe T par rapport au placebo), l’analyse de l’adh\u00e9sion au traitement montre que moins de patients sous tolvaptan prennent 90% des prises m\u00e9dicamenteuses (88% vs 93%). La dose moyenne prise dans le groupe T est de 95 mg contre 110 mg dans le placebo, enfin et plus important seulement 55% des patients ayant fini l’\u00e9tude ont pu prendre la dose compl\u00e8te de tolvaptan contre 83% des patients placebo. On peut conclure que la prise d’une pleine dose de tolvaptan n’est possible que chez moins de la moiti\u00e9 des patients inclus. Il serait int\u00e9ressant d’avoir une analyse sur le crit\u00e8re primaire en fonction des doses prises, cette analyse n’\u00e9tait pas, malheureusement, pr\u00e9vue dans le protocole.<\/p>\n

      La prise de tolvaptan est associ\u00e9e \u00e0 une augmentation moindre, 2,8% (2,5-3,1), du volume r\u00e9nal sur trois ans compar\u00e9 \u00e0 la prise du placebo, 5,5% (5,1-6,0). La diff\u00e9rence est statistiquement significative. Le tolvaptan diminue de 2,7% par an le taux d’augmentation r\u00e9nale. Le r\u00e9sultat graphique est parlant.<\/p>\n

      \"\"<\/a><\/p>\n

      Un r\u00e9sultat tr\u00e8s int\u00e9ressant se trouve dans les supplementary data.<\/p>\n

      \"\"<\/a><\/p>\n

      On voit un effet majeur de la mol\u00e9cule sur le volume r\u00e9nal durant la premi\u00e8re ann\u00e9e, traduisant probablement un effet sur le remplissage des kystes. Le blocage de la s\u00e9cr\u00e9tion transepith\u00e9liale jouerait un r\u00f4le important dans cette diminution rapide. La diff\u00e9rence de croissance se maintient apr\u00e8s mais \u00e0 un niveau moins important, voir s’\u00e9mousse avec le temps. Je vous conseille de regarder le tableau S2 des supplementary qui donne les valeurs absolues en ml.<\/p>\n

      Le crit\u00e8re secondaire tr\u00e8s attendu est l’effet sur la fonction r\u00e9nale. Le tolvaptan ralentit la diminution de la d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nale. Je ne vous donne pas les valeurs avec la r\u00e9ciproque de la cr\u00e9atinine qui est une valeur difficile \u00e0 interpr\u00e9ter pour le clinicien de base que je suis. Je pr\u00e9f\u00e8re la valeur de cr\u00e9atinin\u00e9mie, dans le groupe tolvaptan elle augmente de 93 \u00b5mol\/l \u00e0 107 \u00b5mol\/ contre 92 \u00b5mol\/l \u00e0\u00a0 112 \u00b5mol\/l dans le groupe placebo. Si l’effet sur le volume r\u00e9nal est tr\u00e8s pr\u00e9coce celui sur la fonction r\u00e9nale est d\u00e9cal\u00e9e apparaissant apr\u00e8s la premi\u00e8re ann\u00e9e. J’aime bien l’analyse avec les valeur du DFG qui montre que le tolvaptan am\u00e9liore la pente de d\u00e9croissance du DFG de 0,98 ml\/mn\/1,73m2\/an (0,6-1.36).<\/p>\n

      \"\"<\/a><\/p>\n

      La prise de tolvaptan pendant 3 ans va faire gagner 3 ml\/mn\/1,73m2 de diminution du DFG. Si on \u00e9value la chute du DFG chez un patient porteur d’une PKD \u00e0 -4ml\/mn\/1,73 m2\/an, en 20 ans, si sa fonction r\u00e9nale est normale (95 ml\/mn\/1,73m2), il pr\u00e9sentera une insuffisance r\u00e9nale chronique terminale avec un DFG \u00e0 15 ml\/mn\/1,73m2. Avec le tolvaptan, le gain de 1 ml\/mn\/1,73m2\/an permettra d’avoir un DFG \u00e0 35 ml\/mn\/1,73m2. On peut estimer le gain de survie r\u00e9nale \u00e0 6 ou 7 ans, ce qui n’est pas mal. Ce calcul hypoth\u00e9tique, ne tenant pas compte d’une modification de la vitesse de d\u00e9croissance, de l’utilisation de la mol\u00e9cule dans la vraie vie, montre l’avanc\u00e9e que peut apporter le tolvaptan dans la prise en charge des patients atteints de PKD. De plus, l’autre crit\u00e8re secondaire principal montre un b\u00e9n\u00e9fice pour le patient. Il faut remarquer que la progression de l’HTA n’est pas modifi\u00e9e par la prise de tolvaptan.<\/p>\n

      Nous avons eu une vision optimiste sur le tolvaptan. Passons au point noir, qui est la tol\u00e9rance du traitement, la plainte essentielle, majeure est du \u00e0 l’effet aquar\u00e9tique de la mol\u00e9cule avec plus de soif, plus de polyurie, plus de nycturie, plus de pollakiurie, et un r\u00e9sultat inattendu plus de cytolyse h\u00e9patique dans le groupe trait\u00e9. Il n’y a pas eu de d\u00e9c\u00e8s pendant l’\u00e9tude. 15% des patients arr\u00eatent le traitement en raison des effets secondaires dans le groupe tolvaptan contre 5% dans le groupe placebo. Les effets secondaires plus fr\u00e9quents dans le groupe placebo sont ceux li\u00e9s \u00e0 la progression de la polykystose r\u00e9nale, en particulier la douleur alors que dans le groupe tolvaptan, ils sont du au m\u00e9dicament. Ce probl\u00e8me li\u00e9 aux effets secondaires n’est pas une surprise.<\/p>\n

      Cet article est important pour les patients atteints de cette maladie et la communaut\u00e9 n\u00e9phrologique. Pour la premi\u00e8re fois nous avons une mol\u00e9cule qui peut esp\u00e9rer faire gagner quelques ann\u00e9es de vie libre de dialyse. L’objectif est modeste mais pour un individu et la soci\u00e9t\u00e9 gagner entre 5 et 10 ans sans traitement de l’insuffisance r\u00e9nale chronique terminale est int\u00e9ressant. Nous ne gu\u00e9rirons pas la PKD avec le tolvaptan, c’est clair, mais c’est un d\u00e9but, apr\u00e8s tant de d\u00e9ceptions dans le domaine. J’y vois un important message d’espoir pour les patients. J’esp\u00e8re qu’il poussera l’industrie \u00e0 continuer des essais th\u00e9rapeutiques dans cette maladie. L’article \u00e0 des limites, perdus de vue, diff\u00e9rence dans la fr\u00e9quence d’\u00e9valuation du crit\u00e8re principal entre les deux populations, \u00e9valuation du DFG par une estimation et non une mesure. Mais la principale pour la pratique est l’absence d’analyse comparant l’\u00e9volution du volume r\u00e9nal et de la fonction r\u00e9nale en fonction de la dose effectivement prise de la mol\u00e9cule. C’est une question tr\u00e8s importante, quelle posologie donn\u00e9e pour avoir une efficacit\u00e9 et le moins d’effets secondaires? Faut il viser la posologie maximale au risque que de nombreux patients ne soient pas observants? Faut il chercher la dose minimale, au risque de ne pas d\u00e9gager de b\u00e9n\u00e9fice sur la progression de la maladie? Beaucoup de questions pour le clinicien prescripteur qui seront probablement analys\u00e9es dans une \u00e9tude post hoc. L’autre probl\u00e8me majeur sera la tol\u00e9rance. J’ai inclus dans cet essai des patients, ceux sous tolvaptan ont eu une franche diminution de la qualit\u00e9 de vie (non \u00e9valu\u00e9 dans ce travail). Quand vous conduisez un camion et que vous urinez 8 litres par jour, la vie peut devenir compliqu\u00e9e. Apr\u00e8s la fin de l’\u00e9tude, le laboratoire proposait aux patients de poursuivre le traitement. Un de ceux qui a refus\u00e9 m’a dit:<\/p>\n

      \u00ab\u00a0\u00c9coutez docteur, depuis que j’ai arr\u00eat\u00e9, pour la premi\u00e8re fois depuis trois ans, je fais des nuits compl\u00e8tes sans me lever pour boire. Je le reprendrai, peut \u00eatre, mais uniquement si \u00e7a marche.\u00a0\u00bb<\/p><\/blockquote>\n

      On peut conclure que ce produit apporte un b\u00e9n\u00e9fice au patient, au prix d’effets secondaires, qu’il ne faut pas minimiser. Encore une fois, nous sommes embarqu\u00e9s dans la gal\u00e8re de la balance b\u00e9n\u00e9fice risque. Depuis la publication, je r\u00e9fl\u00e9chis aux patients \u00e0 qui je le proposerai. J’aurai tendance \u00e0 le donner \u00e0 des patients jeunes avec de gros reins, un DFG estim\u00e9 inf\u00e9rieur \u00e0 70 ml\/mn\/1,73m2 et une histoire familiale faisant craindre une \u00e9volution rapide, \u00e9tant motiv\u00e9s et pr\u00eat \u00e0 vivre avec une bouteille d’eau \u00e0 la main et proche de toilettes.<\/p>\n

      C’est un tr\u00e8s bon article, un \u00ab\u00a0must to read\u00a0\u00bb pour tous n\u00e9phrologues. Il est l’aboutissement d’une belle aventure scientifique montrant l’int\u00e9r\u00eat de la recherche fondamentale et des mod\u00e8les animaux pertinents pour identifier de nouvelles cibles th\u00e9rapeutiques. Un tr\u00e8s bel exemple du concept \u00ab\u00a0From Bench to Bedside\u00a0\u00bb. J’esp\u00e8re que la r\u00e9alit\u00e9 ne nous d\u00e9cevra pas et que nous pourrons vivre avec nos patients une belle aventure th\u00e9rapeutique.<\/p>\n

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      La polykystose r\u00e9nale autosomique dominante (PKD) est la plus fr\u00e9quente des maladies g\u00e9n\u00e9tiques r\u00e9nales. Elle est responsable de 5 \u00e0 10% des cas d’insuffisance r\u00e9nale chronique terminale dans le monde. Elle se caract\u00e9rise par le d\u00e9veloppement de kystes dans le … Continuer la lecture →<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"jetpack_post_was_ever_published":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","jetpack_publicize_message":"","jetpack_publicize_feature_enabled":true,"jetpack_social_post_already_shared":false,"jetpack_social_options":{"image_generator_settings":{"template":"highway","default_image_id":0,"font":"","enabled":false},"version":2}},"categories":[13,14],"tags":[529,216,527,528],"class_list":["post-1151","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-medecine-2","category-nephrologie","tag-essai-therapeutique","tag-polykystose-renale-autosomique-dominante","tag-tempo","tag-tolvaptan"],"jetpack_publicize_connections":[],"jetpack_featured_media_url":"","jetpack_shortlink":"https:\/\/wp.me\/p1l1zM-iz","jetpack_sharing_enabled":true,"jetpack-related-posts":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1151","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1151"}],"version-history":[{"count":14,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1151\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":1168,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1151\/revisions\/1168"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1151"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1151"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1151"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}