{"id":408,"date":"2011-06-19T18:59:37","date_gmt":"2011-06-19T17:59:37","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=408"},"modified":"2011-06-19T18:59:37","modified_gmt":"2011-06-19T17:59:37","slug":"rituximab-et-nephrose-du-nouveau-du-cote-de-miami","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2011\/06\/19\/rituximab-et-nephrose-du-nouveau-du-cote-de-miami\/","title":{"rendered":"Rituximab et N\u00e9phrose, du nouveau du cot\u00e9 de Miami"},"content":{"rendered":"

La hyalinose segmentaire et focale est une cause fr\u00e9quente de syndrome n\u00e9phrotique particuli\u00e8rement compliqu\u00e9e \u00e0 prendre en charge. C\u2019est une l\u00e9sion histologique avec de multiples causes comme j\u2019en ai d\u00e9j\u00e0 parl\u00e9 ici<\/a> et l\u00e0<\/a>. La HSF classique associe un syndrome n\u00e9phrotique d\u2019apparition brutale et un risque d\u2019\u00e9volution vers l\u2019insuffisance r\u00e9nale chronique terminale. Le traitement repose sur la corticoth\u00e9rapie. En cas d\u2019\u00e9chec, l\u2019utilisation de la ciclosporine a \u00e9t\u00e9 propos\u00e9 parfois avec succ\u00e8s certains patients deviennent CsA d\u00e9pendant (j\u2019en ai un comme \u00e7a). L\u2019effet n\u2019est probablement pas uniquement immunologique comme j\u2019en avais aussi parl\u00e9<\/a>. La CsA stabilise le r\u00e9seau d’actine et permet le maintien d\u2019une architecture normale du podocyte. Quand la CsA ne suffit pas certains ont propos\u00e9 d\u2019augmenter l\u2019immunosuppression\u00a0: MMF (j\u2019ai une patiente MMF d\u00e9pendante) et\/ou rituximab. Malgr\u00e9 ces traitements, certains patients progressent vers l\u2019insuffisance r\u00e9nale chronique terminale. Un des risques est la r\u00e9cidive post transplantation parfois tr\u00e8s pr\u00e9coce. L\u2019hypoth\u00e8se actuellement retenu pour explique la prot\u00e9inurie aussi bien dans les LGM que les HSF est l\u2019existence d\u2019un facteur circulant<\/a> augmentant la perm\u00e9abilit\u00e9 glom\u00e9rulaire. La persistance de la production de cette mol\u00e9cule inconnue serait responsable des rechutes. L\u2019utilisation des plasmaph\u00e9r\u00e8ses peut pr\u00e9venir ou traiter les rechutes en post transplantation en \u00e9liminant la mol\u00e9cule circulante. Il n\u2019existe pas de test simple permettant de d\u00e9terminer si le facteur circulant est toujours l\u00e0. Judith Savin a propos\u00e9 d\u2019\u00e9tudier la perm\u00e9abilit\u00e9 des glom\u00e9rules de rats en pr\u00e9sence de s\u00e9rum, mais ce n\u2019est pas tr\u00e8s pratique. Je ne crois pas que grand monde utilise cette approche.<\/p>\n

Le rationnel d\u2019utilisation d\u2019un anti-CD20 dans les n\u00e9phroses est faible. Nous pensions tous que cet effet est immunologique. Les podocytes et le rein en g\u00e9n\u00e9ral n\u2019expriment pas le CD20. Un groupe floridien lance un pav\u00e9 dans la mare en montrant que le rituximab en injection unique pr\u00e9sente un int\u00e9r\u00eat dans la pr\u00e9vention de la r\u00e9cidive de la HSF en post transplantation. Les auteurs mettent surtout en \u00e9vidence une nouvelle cible mol\u00e9culaire du rituximab sur le podocyte. \u00a0Enfin, il propose un test in vitro permettant de d\u00e9finir le risque de rechute. Un papier qui va \u00eatre dans le top 10 des articles importants de l\u2019ann\u00e9e dans le domaine de la n\u00e9phrologie.<\/p>\n

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  1. Alessia Fornoni et al., \u00ab\u00a0Rituximab Targets Podocytes in Recurrent Focal Segmental Glomerulosclerosis\u00a0\u00bb, Science Translational Medicine<\/em> <\/a>3, no<\/sup>. 85 (juin 1, 2011): 85ra46.<\/li>\n<\/ol>\n

    Les anticorps monoclonaux sont suppos\u00e9s reconnaitre uniquement la cible pour laquelle ils ont \u00e9t\u00e9 produits. Le processus d’identification est long pour justement \u00e9viter la reconnaissance de cibles impr\u00e9vues. L\u2019id\u00e9e que l\u2019efficacit\u00e9 du rituximab ne repose pas uniquement sur sa capacit\u00e9 \u00e0 cibler les lympho B par le CD20 est assez ancienne. En 2006, un groupe a identifi\u00e9 une nouvelle cible du ritux\u00a0: WPxWLE<\/a>. Cette s\u00e9quence n\u2019\u00e9tait pas pr\u00e9sente dans le prot\u00e9ome humain par contre le reverse ELWKPW est retrouv\u00e9 dans une prot\u00e9ine, la sphingomyeline phosphodiesterase acid-like 3b<\/a> (SMPDL-3b).Cette s\u00e9quence peptidique n\u2019est pas reconnu par les autres anti-CD20. Le rituximab contr\u00f4le une activit\u00e9 sphyngomy\u00e9linase acid (ASMase) sur les B. SMPDL-3b a une fonction inconnue, par analogie de s\u00e9quence (pr\u00e9sence d\u2019une s\u00e9quence ASMase) elle est suppos\u00e9e \u00eatre une ASMase, jouer sur le m\u00e9tabolisme des sphingomy\u00e9lines membranaires et la production de c\u00e9ramide .<\/p>\n

    Le groupe floridien a montr\u00e9 que l\u2019injection de rituximab, dans les 24 heures apr\u00e8s la transplantation, chez des patients porteurs d\u2019une HSF diminuait le risque d\u2019avoir une r\u00e9cidive de la prot\u00e9inurie et le besoin en \u00e9changes plasmatiques \u00e0 30 jours. Il y a une tendance vers une diminution de la perte de greffon \u00e0 un an et vers une meilleure fonction r\u00e9nale dans le groupe ritux malheureusement la diff\u00e9rence n\u2019est pas significative, les effectifs sont petits. Les r\u00e9sultats cliniques sont int\u00e9ressants mais souffrent de deux \u00e9cueils. Il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude r\u00e9trospective le groupe rituximab est compar\u00e9 \u00e0 une s\u00e9rie historique et dans la s\u00e9rie historique, la fr\u00e9quence des donneurs vivants probablement apparent\u00e9s (vu le jeune \u00e2ge des transplant\u00e9s) est plus importante que dans le groupe ritux. Malgr\u00e9 ces limites les r\u00e9sultats sont encourageants et int\u00e9ressants mais pas assez solides pour proposer syst\u00e9matiquement ce traitement pour pr\u00e9venir les rechutes, en dehors d\u2019un essai clinique.<\/p>\n

    Les auteurs ont ensuite travaill\u00e9 uniquement in vitro.<\/p>\n

    Ils ont montr\u00e9 que le rituximab reconnaissait, sur des coupes et sur des podocytes en culture, une cible antig\u00e9nique qui n\u2019est pas le CD20. Cette cible est SMPDL-3b. Toutes les approches utilis\u00e9es concordent. Dans les reins des patients qui vont rechuter (pour ceux qui ont eu une biopsie post implantation), une diminution de l\u2019expression de SPDM-3b est observ\u00e9e par rapport \u00e0 ceux qui ne rechuteront pas. Le s\u00e9rum des patients rechuteurs entraine une diminution de l\u2019expression de SPDML-3b sur les podocytes en cultures qui n\u2019existe pas avec le s\u00e9rum des non rechuteurs. L\u2019incubation du s\u00e9rum des rechuteurs avec du rituximab pr\u00e9vient la diminution de l\u2019expression de SPDML-3b et de l\u2019activit\u00e9 AMSase. Cette diminution est pr\u00e9venue aussi par une augmentation de l\u2019expression de la SPDML-3b dans le podocyte.<\/p>\n

    Le rituximab prot\u00e9gerait la SPDML-3b d\u2019un processus de d\u00e9gradation induit par le s\u00e9rum des patients porteurs d\u2019une HSF. Cette absence de disparition s\u2019accompagne d\u2019une diminution de la disparition des fibres de stress induite par le s\u00e9rum des rechuteurs. L\u2019effet du rituximab sur le podocyte rejoint l\u2019effet de la ciclosporine et passe par le maintien d\u2019une architecture normale du r\u00e9seau d\u2019actine face \u00e0 une agression. La diminution de l\u2019expression de la SPDML-3b dans le podocyte n\u2019induit pas de modification du nombre de fibres de stress par contre elle aggrave le ph\u00e9notype induit par les s\u00e9rums des rechuteurs. L\u2019effet protecteur du rituximab est perdu en l’absence d’expression de SPDML-3b.<\/p>\n

    Ce papier est remarquable \u00e0 plus d\u2019un titre.<\/p>\n

    Il donne, enfin, un rationnel \u00e0 l\u2019utilisation du rituximab dans les n\u00e9phroses.<\/p>\n

    Il propose un nouveau test (analyse des fibres de stress des podocytes en pr\u00e9sence de s\u00e9rum de patient) pour identifier les patients \u00e0 risque de rechute en pr\u00e9-transplantation.<\/p>\n

    Il confirme l\u2019importance du maintien de l\u2019architecture normale du podocyte pour contr\u00f4ler la prot\u00e9inurie, ind\u00e9pendamment de la cause, peut \u00eatre. Le rituximab, futur IEC, l\u2019avenir nous le dira\u2026<\/p>\n

    Il ouvre une nouvelle voie pour comprendre les alt\u00e9rations du r\u00e9seau d\u2019actine dans les glom\u00e9rulopathies, la voie des c\u00e9ramides.<\/p>\n

    Plus largement, il montre que m\u00eame avec des monoclonaux, on peut avoir des surprises. Peu de personnes devaient savoir que le rituximab avait d\u2019autres cibles que le CD20. Je trouve ce r\u00e9sultat passionnant. Il montre que toutes les bioth\u00e9rapies ne sont pas \u00e9gales. Les concurrents du rituximab vont avoir du boulot pour montrer une bio-\u00e9quivalence. Ce papier arrive au bon moment pour Roche. Il est peut \u00eatre temps que ce laboratoire pharmaceutique mette un peu d\u2019argent sur la table en n\u00e9phro pour faire des essais cliniques de bonne facture avec cette mol\u00e9cule.<\/p>\n

    Cette sp\u00e9cificit\u00e9 \u00e0 cibler le podocyte pourrait leur ouvrir un march\u00e9 autrement plus important que l\u2019actuel. J\u2019aimerai bien faire du rituximab \u00e0 des diab\u00e9tiques prot\u00e9inuriques qui sont \u00e0 une dose maximale d\u2019IEC et\/ou de sartans pour voir ce que \u00e7a donne. Mon chef de p\u00f4le ne voudra pas, sniff.<\/p>\n

    Cet article ouvre un champ de recherche tr\u00e8s important dans la compr\u00e9hension et la prise en charge des glom\u00e9rulopathies et plus particuli\u00e8rement dans celle o\u00f9 le podocyte est la cible principale. Le rituximab comme la ciclosporine, n\u2019ont pas qu\u2019un effet immunologique mais aussi direct sur le rein.<\/p>\n

    Nous vivons une \u00e9poque passionnante en n\u00e9phrologie.<\/p>\n

    Cette note a \u00e9t\u00e9 \u00e9crite en \u00e9coutant le E street Band. J’en profite pour rendre hommage \u00e0 un \u00e9l\u00e9ment moteur du groupe qui vient de mourir en Floride d’un AVC, Clarence Clemons<\/a> (the big man on saxophone).
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