{"id":5241,"date":"2016-10-25T09:55:33","date_gmt":"2016-10-25T08:55:33","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=5241"},"modified":"2016-10-25T09:55:33","modified_gmt":"2016-10-25T08:55:33","slug":"anemie-le-jeu-en-vaut-il-la-chandelle","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2016\/10\/25\/anemie-le-jeu-en-vaut-il-la-chandelle\/","title":{"rendered":"An\u00e9mie, le jeu en vaut il la chandelle?"},"content":{"rendered":"

L’histoire du traitement de l’an\u00e9mie au cours de l’insuffisance r\u00e9nale chronique est un succ\u00e8s de la biologie, en allant du clonage du g\u00e8ne de \u00e9rythropo\u00ef\u00e9tine (Epo) jusqu’\u00e0 sa production in vitro. C’est aussi un tr\u00e8s bel exemple de l’importance des essais prospectifs<\/a> pour ne pas faire n’importe quoi. Pour traiter l’an\u00e9mie, il faut du fer et de l\u2019\u00e9rythropo\u00ef\u00e9tine. L’objectif doit \u00eatre raisonnable et adapt\u00e9 au patient. Viser entre 10 et 12 g\/dl d’h\u00e9moglobine semble une bonne cible. Nous savons qu’il est inutile voir dangereux de vouloir\u00a0 normaliser le taux d’h\u00e9moglobine au cours de l’insuffisance r\u00e9nale chronique. L’utilisation de fortes doses d’Epo est probablement en cause<\/a>.<\/p>\n

Nous maitrisons bien ces diff\u00e9rents outils<\/a>, avons nous besoin de nouvelles mol\u00e9cules pour traiter l’an\u00e9mie des patients avec une maladie r\u00e9nale chronique?<\/p>\n

Je vous rappelle la triste exp\u00e9rience du Peginesatide en 2013. Deux publications dans le NEJM<\/a> sur son efficacit\u00e9 dans le traitement de l\u2019an\u00e9mie de l\u2019insuffisant r\u00e9nal chronique. Je n\u2019en avais pas parl\u00e9. Je pensais que c\u2019\u00e9tait un non progr\u00e8s. Cette mol\u00e9cule n\u2019apportait rien au patient. Donc, nous avons deux superbes publicit\u00e9s, pardon articles dans le NEJM. La vie est belle, on peut prescrire cette mol\u00e9cule sans angoisse, d\u2019ailleurs elle est commercialis\u00e9e aux USA. Deux mois plus tard retrait de tous les lots par la FDA<\/a> en raison de r\u00e9actions allergiques fatales. La mol\u00e9cule est morte et probablement le laboratoire dans la foul\u00e9e. Je vous conseille d’aller regarder le site d’Affymax<\/a>, d’une gait\u00e9 de pompes fun\u00e8bres. J\u2019ai beaucoup de mal \u00e0 croire que les auteurs des essais ne fussent pas au courant de ces risques\u2026<\/p>\n

Pour le traitement de l’an\u00e9mie, apr\u00e8s l’\u00e9chec de cette petite mol\u00e9cule, les fabricants de m\u00e9dicaments<\/a> ont eu l’id\u00e9e brillante d’aller regarder du cot\u00e9 de la r\u00e9gulation du g\u00e8ne de l\u2019\u00e9rythropo\u00ef\u00e9tine, en pratique pouvons nous aller trafiquer la voie HIF pour augmenter la synth\u00e8se endog\u00e8ne d’Epo. La d\u00e9couverte de cette voie explique comment notre organisme d\u00e9tecte l’hypoxie pour stimuler la production d’Epo et donc de globules rouges pour\u00a0 am\u00e9liorer le transport d’oxyg\u00e8ne aux tissus a \u00e9t\u00e9 r\u00e9compens\u00e9 du prix Lasker<\/a> en 2016.<\/p>\n

Je reprends la tr\u00e8s bonne illustration du NEJM<\/a> pour vous expliquer bri\u00e8vement comment marche le syst\u00e8me.<\/p>\n

\"o2_sensing\"<\/a>En situation de normoxie (vous \u00eates en bonne sant\u00e9 au niveau de la mer), vous n’avez pas besoin de produire de l\u2019\u00e9rythropo\u00ef\u00e9tine en plus pour augmenter votre production de globules rouges. Un groupe d’enzymes, les PHDs pour prolyl-hydroxylase domains containing proteins, en pr\u00e9sence d’oxyg\u00e8ne hydroxyle (rajoute un OH) sur HIF-\u03b1. Cette hydroxylation de deux prolines permet \u00e0 une autre enzyme pVHL (une ubiquitine ligase) de reconnaitre HIF-\u03b1. pVHL va coller des r\u00e9sidus Ub (pour ubiquitin). Ces tags Ub vont entrainer HIF-\u03b1 vers le prot\u00e9asome qui est un broyeur de prot\u00e9ines et ainsi entrainer sa destruction. Les g\u00e8nes cibles de HIF-\u03b1 ne sont pas activ\u00e9s.<\/p>\n

Quand vous \u00eates en hypoxie (vous \u00eates au sommet de l\u2019Everest, vous avez beaucoup saign\u00e9, vous avec une pneumonie grave), vous avez besoin de produire des globules rouges pour mieux transporter votre oxyg\u00e8ne aux tissus, vous devez augmenter la production \u00e9rythropo\u00ef\u00e9tine. La diminution de la quantit\u00e9 d’oxyg\u00e8ne dans la cellule va emp\u00eacher l’activation des PHD, donc l’hydroxylation de HIF-\u03b1, qui ne sera plus ubiquitinil\u00e9 par pVHL et ainsi pourra aller se lier \u00e0 son partenaire nucl\u00e9aire, HIF-\u03b2 (ARNT), et ainsi se fixer au promoteur du g\u00e8ne de l’Epo, activer sa transcription et sa production pour aller stimuler \u00e9rythropo\u00ef\u00e8se (la production de globules rouges). Entre 500 et 1000 g\u00e8nes sont contr\u00f4l\u00e9s par HIF-\u03b1.<\/p>\n

Il existe une maladie g\u00e9n\u00e9tique, la maladie de Von Hippel-Lindau<\/a>. Une\u00a0 maladie rare de transmission autosomique dominante qui est un \u00e9tat pr\u00e9canc\u00e9reux<\/a>. Les manifestations cliniques principales<\/a> sont des cancers du reins (70% des patients \u00e0 60 ans), des ph\u00e9ochromocytomes, des tumeurs pancr\u00e9atique, des atteintes r\u00e9tiniennes et des tumeurs du syst\u00e8me nerveux central. \"https:\/\/www.mdanderson.org\/content\/dam\/mdanderson\/images\/diseases\/Anatomical%20Illustrations\/vonhippellindau_illustration.jpg\"<\/a><\/p>\n

Le g\u00e8ne mut\u00e9 est celui qui code pour pVHL. Quand il n’y a plus de pVHL, il n’y a plus de r\u00e9gulation de HIF. HIF-\u03b1 est activ\u00e9 en permanence. Ainsi certaines prot\u00e9ines, comme le VEGF, sont produites en continu. Cette prot\u00e9ine est souvent vu comme le fuel de certaines tumeurs. Il vaudrait mieux y voir le constructeur de vaisseaux qui apporte le fuel \u00e0 la tumeur, elle est responsable de l’angiogen\u00e8se. Nous utilisons, en clinique humaine, des anti-VEGF comme le\u00a0bevacizumab, pour citer le plus connu, comme traitement des cancers du rein. Quand on voit les effets cliniques de la perte de VHL on se dit qu’aller faire joujou avec la voie HIF n’est peut \u00eatre pas une id\u00e9e si brillante.<\/p>\n

L’homme est un dr\u00f4le d’animal qui n’a peur de rien ou n’aime pas tenir compte de ses exp\u00e9riences. Si nous n’\u00e9tions pas ainsi, l’histoire serait utile autrement que comme un jeu intellectuel. Une soci\u00e9t\u00e9, parmi d’autres<\/a> a ainsi d\u00e9cid\u00e9 de produire un inhibiteur des PHDs (Vadadustat) pour traiter l’an\u00e9mie de l’insuffisant r\u00e9nal chronique. Un article vient d’\u00eatre publi\u00e9 dans KI<\/a> et comment\u00e9 dans la s\u00e9ance biblio du club des jeunes n\u00e9phrologues<\/a>. Je ne reviendrai pas sur les r\u00e9sultats en terme d’efficacit\u00e9. Je voudrais juste faire remarquer qu’il s’agit d’une \u00e9tude contre placebo, on aurait pu esp\u00e9rer du contre traitement de r\u00e9f\u00e9rence qui est ici l’Epo. Le pourcentage d’effets secondaires est de 23,9% dans le groupe traitement contre 15,3% dans le groupe placebo et surtout il y a 3 d\u00e9c\u00e8s (2,2%) dans le groupe vadadustat contre 0 dans le placebo. Enfin, l’\u00e9tude est sponsoris\u00e9e par la soci\u00e9t\u00e9 qui produit la mol\u00e9cule. Vous pouvez lire l’\u00e9dito accompagnant l’article qui explique qu’un des gros int\u00e9r\u00eats des inhibiteurs de PHD seraient de diminuer les besoins en fer.<\/p>\n

Je ne suis pas du tout convaincu de l’int\u00e9r\u00eat de cette classe th\u00e9rapeutique. J’ai du mal \u00e0 m’imaginer prescrire une mol\u00e9cule qui joue sur une voie qui est associ\u00e9e \u00e0 une augmentation du risque de cancer du rein dans une population \u00e0 risque de d\u00e9velopper un cancer du rein. Les insuffisants r\u00e9naux chroniques ont un risque de cancer du rein augment\u00e9 de 39%<\/a> par rapport \u00e0 la population g\u00e9n\u00e9rale. La mortalit\u00e9 par cancer du rein est aussi nettement augment\u00e9e dans cette population<\/a>. Il faudra m’expliquer comment nous contr\u00f4lerons ce risque, des \u00e9tudes qui durent 20 semaines ne nous apporteront pas la r\u00e9ponse. Les patients avec une maladie r\u00e9nale chronique ont une augmentation du risque d’infection<\/a>. Un article r\u00e9cent<\/a> illustre bien que la maladie r\u00e9nale chronique est un facteur de risque de mortalit\u00e9 lors d’un sepsis. Un article exp\u00e9rimental r\u00e9cent<\/a> montre que l’inhibition, non sp\u00e9cifique, des PHDs est associ\u00e9 \u00e0 une augmentation de la mortalit\u00e9 chez\u00a0 des rats faisant un choc septique.<\/p>\n

J’ai le sentiment, probablement ringard et r\u00e9actionnaire, que les inhibiteurs des prolyl hydroxylases pour le traitement de l’an\u00e9mie du patient avec une maladie r\u00e9nale chronique font courir un risque \u00e0 ces patients d\u00e9j\u00e0 fragiles. Avant d’en prescrire, nous devons avoir des \u00e9tudes bien faites contre le traitement de r\u00e9f\u00e9rence de l’an\u00e9mie, qui montre un b\u00e9n\u00e9fice et surtout une bonne s\u00e9curit\u00e9 sur le risque infectieux et carcinologique.<\/p>\n

Personnellement, j’aurai beaucoup de mal \u00e0 proposer l’inclusion dans un essai th\u00e9rapeutique utilisant ces mol\u00e9cules. Je suis frileux et peureux. Je le conc\u00e8de bien volontiers.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

L’histoire du traitement de l’an\u00e9mie au cours de l’insuffisance r\u00e9nale chronique est un succ\u00e8s de la biologie, en allant du clonage du g\u00e8ne de \u00e9rythropo\u00ef\u00e9tine (Epo) jusqu’\u00e0 sa production in vitro. C’est aussi un tr\u00e8s bel exemple de l’importance des … Continuer la lecture →<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"jetpack_post_was_ever_published":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","jetpack_publicize_message":"","jetpack_publicize_feature_enabled":true,"jetpack_social_post_already_shared":true,"jetpack_social_options":{"image_generator_settings":{"template":"highway","default_image_id":0,"font":"","enabled":false},"version":2}},"categories":[13,14],"tags":[1173,75,344,1958,1062,322,425,1959,325],"class_list":["post-5241","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-medecine-2","category-nephrologie","tag-anemie","tag-cancer","tag-essai-clinique","tag-hif","tag-infection","tag-maladie-renale-chronique","tag-mortalite","tag-prolyl-hydroxylase","tag-risque"],"jetpack_publicize_connections":[],"jetpack_featured_media_url":"","jetpack_shortlink":"https:\/\/wp.me\/p1l1zM-1mx","jetpack_sharing_enabled":true,"jetpack-related-posts":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5241","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5241"}],"version-history":[{"count":7,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5241\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":5249,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5241\/revisions\/5249"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5241"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=5241"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=5241"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}