{"id":5537,"date":"2017-08-10T15:43:16","date_gmt":"2017-08-10T14:43:16","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=5537"},"modified":"2017-08-10T15:43:16","modified_gmt":"2017-08-10T14:43:16","slug":"hyponatremie-et-diuretiques-thiazidiques","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2017\/08\/10\/hyponatremie-et-diuretiques-thiazidiques\/","title":{"rendered":"Hyponatr\u00e9mie et diur\u00e9tiques thiazidiques"},"content":{"rendered":"

Les diur\u00e9tiques thiazidiques sont parmi les m\u00e9dicaments les plus prescrits du fait de leur efficacit\u00e9 dans le traitement de l’hypertension art\u00e9rielle<\/a>. Ils devraient \u00eatre le traitement de premi\u00e8re intention de l’HTA. Ils inhibent un cotransporteur Na-Cl (NCC-SLC12A3<\/em><\/a>) dans le tubule distal. La prise de thiazidiques peut se compliquer d’une hyponatr\u00e9mie<\/a>. C’est un probl\u00e8me dont la fr\u00e9quence est mal connue, de 4 \u00e0 30% des patients sous ces mol\u00e9cules. Les thiazidiques augmentent le risque d’hyponatr\u00e9mie d’un facteur 5. Ils n’augmentent pas la mortalit\u00e9. Le nombre de patients \u00e0 traiter pendant 5 ans pour voir une hyponatr\u00e9mie est de 15 (1-s2.0-S000293431100636X-main<\/a>). La pr\u00e9sentation clinique est celle d’une hyponatr\u00e9mie ressemblant \u00e0 un SIADH survenant autour du 19\u00e9 jours apr\u00e8s la prescription (Barber_et_al-2015-British_Journal_of_Clinical_Pharmacology<\/a>). Il s’agit le plus souvent de femmes \u00e2g\u00e9es. Les patients sont euvol\u00e9miques avec des stigmates d’une expansion du secteur extracellulaire (cr\u00e9atini\u00e9mie et uric\u00e9mie diminu\u00e9e et une natriur\u00e8se sup\u00e9rieure \u00e0 20). Il est difficile de pr\u00e9dire qui va pr\u00e9senter une hyponatr\u00e9mie induite par les thiazidiques. Une susceptibilit\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique est depuis longtemps envisag\u00e9e. La physiopathologie de cette hyponatr\u00e9mie reste un petit myst\u00e8re. Ce qui est acquis est que les thiazidiques diminuent la capacit\u00e9 de dilution des urines en limitant la r\u00e9absorption du NaCl au niveau du tubule distal (segment de dilution des urines), limite l’\u00e9limination d’eau libre et que ce ph\u00e9nom\u00e8ne est ind\u00e9pendant de l’ADH avec une augmentation de la perm\u00e9abilit\u00e9 du collecteur \u00e0 l’eau. Il existe aussi une polydipsie (frenkel2015<\/a>). Est-il possible d’identifier les patient(e)s \u00e0 risque de d\u00e9velopper une hyponatr\u00e9mie apr\u00e8s la mise sous thiazidiques ?<\/p>\n

Un int\u00e9ressant article publi\u00e9 dans le JCI essaye de r\u00e9pondre \u00e0 cette question<\/a>.<\/p>\n

Le travail repose sur l’\u00e9tude de deux cohortes de patients avec une hyponatr\u00e9mie induite par les thiazidiques et leurs contr\u00f4les. Dans la cohorte 1, les cas sont au nombre de 48 contre 80 patients prenant des thiazidiques sans hyponatr\u00e9mie, dans la cohorte 2, les cas sont 109, avec 106 contr\u00f4les sous thiazidique, les cas sont revus 2 mois apr\u00e8s l’arr\u00eat des thiazidiques et compar\u00e9s \u00e0 60 personnes normonatr\u00e9miques sans thiazidiques. Il s’agit majoritairement de femmes de plus de 70 ans. Le thiazidique utilis\u00e9 est dans plus de 70% des cas le bendroflumethiazide.<\/p>\n

Au moment de l’hyponatr\u00e9mie les patients hyponatr\u00e9miques ont un potassium, une TA, une glyc\u00e9mie, une chlor\u00e9mie, une magn\u00e9s\u00e9mie, une calc\u00e9mie plus basse que les normonatr\u00e9miques (je vous rassure les valeurs moyennes sont normales). Le zinc et la vitamine D sont aussi plus basses. Dans les urines, le volume et l’osmolalit\u00e9 sont plus basses dans le groupe hyponatr\u00e9mie que normonatr\u00e9mie mais franchement inadapt\u00e9e pour l’osmolairt\u00e9. Il y a une r\u00e9duction de la FE du potassium et du phosphore, enfin l’ur\u00e9e urinaire par 24h est franchement diminu\u00e9e chez les hyponatr\u00e9miques.<\/p>\n

Apr\u00e8s arr\u00eat des thiazidiques tout se corrigent sauf l’hypochlor\u00e9mie qui persiste (99mmol+\/-0,4\/l) et le zinc qui reste bas. La natr\u00e9mie est \u00e0 137 contre 139 pour les controles… Les patients avec une hyonatr\u00e9mie ont une plus grande capacit\u00e9 de r\u00e9absorption de l’eau sous thiazidique que ceux qui n’ont pas d’hyponatr\u00e9mie. La r\u00e9ponse r\u00e9nale \u00e0 l’hyponatr\u00e9mie est profond\u00e9ment inadapt\u00e9e chez ces patients. De fa\u00e7on tr\u00e8s int\u00e9ressante les auteurs confirment l’expansion vol\u00e9mique chez ces patients hyponatr\u00e9miques sous thiazidiques avec une clairance de l’acide urique plus importante et qui se normalise apr\u00e8s arr\u00eat du thiazidique (panel A de la figure). Ils confirment aussi la baisse de l’ADH et plus int\u00e9ressant cette derni\u00e8re ne se corrige pas avec la correction de la natr\u00e9mie.<\/p>\n

\"Phenotypic<\/a><\/div>\n
<\/div>\n

Les auteurs r\u00e9alisent ensuite un GWAS<\/a> pour identifier les locus de susceptibilit\u00e9 pour pr\u00e9senter une hyponatr\u00e9mie induite par les thiazidiques. Ils identifient 14 r\u00e9gions et se concentrent sur un SNP dans le g\u00e8ne SLCO2A1<\/i>. Ils res\u00e9quencent le g\u00e8ne chez les porteurs de SNP et identifient un variant codant, en d\u00e9s\u00e9quilibre de liaison avec le SNP intronique, p.A396T. 54% des cas de la cohorte 1 portent au moins un all\u00e8le anormal contre 25% des contr\u00f4les. Ils r\u00e9pliquent ce r\u00e9sultat dans la cohorte 2. Le transporteur de protanglandines cod\u00e9 par SLCO2A1 colocalise avec l’aquaporine 2 dans le tubule collecteur. Les patients avec une hyponatr\u00e9mie et le variant 396T ont des taux de prostaglandines urinaires (PGE2) plus importants que les autres et que ceci se corrige en partie avec le disparition de l’hyponatr\u00e9mie. Le variant T pourrait avoir une capacit\u00e9 de transport (pr\u00e9sence \u00e0 la membrane) r\u00e9duite des PG expliquant la concentration augment\u00e9e dans les urines.
\nCet article propose comme g\u00e8ne de susceptibilit\u00e9 un variant de SLCO2A1, il ne s’agit que de susceptibilit\u00e9 et d’autres ph\u00e9nom\u00e8nes g\u00e9n\u00e9tiques, hormonaux (majorit\u00e9 de femmes) ou environnementaux participent \u00e0 l’apparition d’une hyponatr\u00e9mie apr\u00e8s prise de thiazidiques. Seulement la moiti\u00e9 des patients hypoNa pr\u00e9sentent le variant et 25% des normoNa. Ceci n’explique pas tout, mais nous rappelle le r\u00f4le de PGE2 et de son r\u00e9cepteur EP4 dans la r\u00e9absorption de l’eau. La stimulation de EP4R dans le TC favorise l’insertion de l’Aqp2 au pole apical et ainsi la r\u00e9absorption de l’eau et le d\u00e9veloppement d’une hyponatr\u00e9mie. Le d\u00e9faut d’expression du transporteur des PG secondaire \u00e0 la mutation de SLCO2A1 entrainerait une accumulation de PGE2 dans les urines activant EP4R.<\/p>\n

\"Hypothesis<\/a><\/div>\n

Ce travail est remarquable. Il d\u00e9crit de fa\u00e7on pr\u00e9cise le ph\u00e9notype de l’hyponatr\u00e9mie secondaire aux thiazidiques et propose une piste pour la comprendre. Je ne suis pas compl\u00e9tement convaincu par leur variant. J’esp\u00e8re qu’il y aura d’autres travaux plus exp\u00e9rimentaux qui viendront conforter l’hypoth\u00e8se. Il est un peu t\u00f4t pour proposer de la pharmacog\u00e9nomique pour pr\u00e9venir l’hyponatr\u00e9mie induite par les thiazidiques. Par contre, je surveillerai de fa\u00e7on rapproch\u00e9e les patientes mises sous thiazidiques avec des chlor\u00e9mies inf\u00e9rieures \u00e0 100 mmol\/l. Il serait tr\u00e8s int\u00e9ressant de voir si de fa\u00e7on prospective la chlor\u00e9mie pourrait \u00eatre propos\u00e9e comme facteur pr\u00e9dictif de l’apparition d’une hyponatr\u00e9mie.
\nDe fa\u00e7on provocante, peut \u00eatre faut il en plus de la restriction hydrique, donner des AINS \u00e0 ces patients… L’avenir nous le dira.<\/p>\n

En attendant, quand vous introduisez un diur\u00e9tique thiazidique chez un patient pensez \u00e0 v\u00e9rifier la natr\u00e9mie et arr\u00eater le thiazidique en cas d’hyponatr\u00e9mie. C’est simple la m\u00e9decine.<\/p>\n