{"id":5589,"date":"2017-11-06T17:50:31","date_gmt":"2017-11-06T16:50:31","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=5589"},"modified":"2017-11-06T17:50:31","modified_gmt":"2017-11-06T16:50:31","slug":"reprise-une-confirmation-pour-le-tolvaptan","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2017\/11\/06\/reprise-une-confirmation-pour-le-tolvaptan\/","title":{"rendered":"REPRISE, une confirmation pour le tolvaptan."},"content":{"rendered":"

La semaine derni\u00e8re, c’\u00e9tait kidney week \u00e0 la Nouvelle Orl\u00e9ans. Je n’y suis pas all\u00e9 comme je n’irai pas aux USA pendant encore une petite dizaine d’ann\u00e9es. Heureusement, les r\u00e9sultats des essais majeurs pr\u00e9sent\u00e9s<\/a> sont publi\u00e9s en m\u00eame temps. Nous savions que l’essai qui va permettre au tolvaptan d’avoir son accord FDA aux USA allait \u00eatre pr\u00e9sent\u00e9. L’AMM en Europe<\/a> est d\u00e9j\u00e0 acquise. Vous trouverez les recommandations d’utilisation, ici<\/a>. Il s’agit de REPRISE. Il est publi\u00e9 dans le NEJM<\/a>. L’objectif de cet essai est de montrer que le tolvaptan, chez des patients avec une polykystose r\u00e9nale autosomique dominante, ralentit la d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nale et ceci sans effet secondaire majeur en particulier au niveau h\u00e9patique.<\/p>\n

Otsuka a encore fait un effort important, plus de 1300 patients inclus, suivis pendant un an, pour une maladie g\u00e9n\u00e9tique c’est impressionnant. Il s’agit bien sur d’un essai industriel. On ne peux que f\u00e9liciter le laboratoire dans sa pers\u00e9v\u00e9rance pour la prise en charge des patients avec une polykystose r\u00e9nale autosomique dominante. Les patients ont une maladie r\u00e9nale chronique plus s\u00e9v\u00e8re (d\u00e9bit de filtration glom\u00e9rulaire estim\u00e9, eDFG moyen: 40ml\/mn\/1,73m2) que dans tempo<\/a>. Plus de 95% des patients\u00a0 ont eu la visite de M12 dans les deux bras. D\u00e8s la lecture du flow chart (105 patients du groupe traitement ont arr\u00eat\u00e9 contre 50 dans le placebo) nous savons qu’un dixi\u00e8me des patients mis sous tolvaptan vont arr\u00eater leur traitement essentiellement du fait d’effets secondaires (polyurie) ou d’une toxicit\u00e9 (h\u00e9patique). La posologie optimale est de 90 mg le matin et 30 mg en fin d’apr\u00e8s midi, \u00e0 la fin de l’essai 60% prenait la dose optimale, 30% la posologie de 60 mg et 30 mg et 10% de 45 mg et 15 mg. Le r\u00e9sultat principal est tr\u00e8s int\u00e9ressant car il est tr\u00e8s proche de ce qui est observ\u00e9 dans TEMPO. Le gain est de 1 ml\/mn\/1,73m2\/an pour le groupe tolvaptan. Au bout de dix ans de traitement, les patients ayant pris un traitement par tolvaptan auront une fonction r\u00e9nale meilleure avec un d\u00e9bit de filtration glom\u00e9rulaire de 10 ml\/mn sup\u00e9rieure \u00e0 ceux qui n’en avait pas pris. Avec un DFG moyen \u00e0 40, au bout de dix ans, le groupe tolvaptan aurait un DFG autour de 20 et ceux sans le tolvaptan de 10. On commence \u00e0 discuter mise en dialyse \u00e0 partir de moins de 15 ml\/mn. Le r\u00e9sultat est important pour les patients. L’analyse en sous groupe montre la m\u00eame efficacit\u00e9.<\/p>\n

\"\"<\/a>Pour les m\u00e9decins, l’information importante est dans le design de l’essai et des endpoints. Ce qui est pris est la valeur de DFG avant la mise sous la mol\u00e9cule d’int\u00e9r\u00eat et le DFG apr\u00e8s l’arr\u00eat du tolvaptan (moyenne de 3 mesures). Il y a un ajustement pour la dur\u00e9e sous traitement. Pourquoi ceci est important, l’essai est de courte dur\u00e9e, un an, le tolvaptan a un effet h\u00e9modynamique. Ceux qui l’ont d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9 le connaissent bien, la perte de la stimulation du recepteur V2 de l’ADH\u00a0 par le tolvaptan entraine une diminution du DFG li\u00e8 \u00e0 une vasoconstriction de l’art\u00e9riole aff\u00e9rente et de vasodilatation de l’art\u00e9riole eff\u00e9rente. Il est possible qu’une partie de l’effet n\u00e9phroprotecteur passe par ce ph\u00e9nom\u00e8ne en combinaison avec la le ralentissement de la croissance kystique. A l’initiation du tolvaptan, on voit une baisse du DFG (2-3 ml\/mn\/1,73m2) qui disparait \u00e0 l’arr\u00eat de la mol\u00e9cule. Ceci doit \u00eatre bien expliquer au patient. Vous pouvez voir ce ph\u00e9nom\u00e8ne sur la figure suivante qui est probablement la plus importante de l’article. Juste pour bien comprendre, on voit un delta de eDFG, la base de delta est \u00e0 0 (premier carr\u00e9 blanc), ensuite il y a une phase de run-in o\u00f9 tout les patients prennent le tolvaptan (5 semaines), on voit bien la baisse de DFG. Quand on commence la randomisation les triangles rouges (placebo) rebondissent \u00e0 pas de perte de DFG alors que les ronds bleus (tolvaptan) restent \u00e0 leur valeur de la phase de run-in. La pente de d\u00e9gradation est plus importantes pour les rouges que pour les bleus. Apr\u00e8s l’arr\u00eat on voit que le groupe tolvaptan voit son DFG augmenter et les placebos non.<\/p>\n

\"\"<\/a>En terme d’effets secondaires, l’atteinte h\u00e9patique est pr\u00e9cis\u00e9e, pour le reste pas de grand nouveaut\u00e9s. 11% des patients vont voir une augmentation de leur transaminases sous tolvaptan contre 5% de ceux n’en prenant pas. Dans la majorit\u00e9 des cas, l’augmentation est inf\u00e9rieure \u00e0 3N qui disparait \u00e0 l’arr\u00eat de la mol\u00e9cule. 25 patients ont arr\u00eat\u00e9 la mol\u00e9cule pour cette raison, en pratique des augmentations sup\u00e9rieures \u00e0 3N.\u00a0 Il y a 4 fois plus de risque d’avoir une augmentation de ses transaminases sous tolvaptan que sans. Ces r\u00e9sultats justifient pleinement l’attitude actuelle qui est de faire une surveillance mensuelle du bilan h\u00e9patique pendant 18 mois. Les autres effets secondaires ne sont pas des scoops, toujours autour de la polyurie et de la soif.<\/p>\n

Les limites de l’article, qui vont faire dire \u00e0 ceux qui pensent que le traitement est futile. La m\u00e9thodologie qui peut paraitre un peu complexe en premi\u00e8re lecture et parfois sembler du bidouillage statistique. A mon avis ce n’est pas le cas, car tout est transparent et logique et les r\u00e9sultats observ\u00e9s sont en accord avec la pratique de l’utilisation de cette mol\u00e9cule. Les vraies limites, sont l’utilisation d’un DFG estim\u00e9 et non pas d’un DFG\u00a0 mesur\u00e9, un crit\u00e8re qui n’est pas un crit\u00e8re dur comme la mise en dialyse, le nombre non n\u00e9gligeable de patients arr\u00eatant le traitement et bien sur la survenue de toxicit\u00e9 h\u00e9patique.<\/p>\n

Je retiens que le tolvaptan est une mol\u00e9cule efficace et je ne vois pas pourquoi bouder son plaisir quand enfin en n\u00e9phrologie, nous avons un traitement \u00e0 proposer \u00e0 nos patients. Le profil d’effets secondaires est clair, en particulier concernant le risque d’h\u00e9patotoxicit\u00e9. Nous pouvons proposer cette mol\u00e9cule, m\u00eame \u00e0 des patients avec des fonctions r\u00e9nales alt\u00e9r\u00e9es et esp\u00e9rer ralentir significativement la progression de l’insuffisance r\u00e9nale chronique. Les complications sont g\u00e9rables (r\u00e9gime, respect des horaires de prises et surveillance du bilan h\u00e9patique).<\/p>\n

Nous devons proposer ce traitement \u00e0 nos patients qui en b\u00e9n\u00e9ficieront le plus, en se basant sur le g\u00e9notypage (PKD1 vs PKD2), sur le volume r\u00e9nal et sur la vitesse de d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nale.<\/p>\n

Je d\u00e9clare un lien d’int\u00e9r\u00eat avec Otsuka qui m’a d\u00e9j\u00e0 invit\u00e9 \u00e0 des r\u00e9unions scientifiques. Ceci invalide peut \u00eatre tout ce que je viens d’\u00e9crire.<\/p>\n

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