{"id":5629,"date":"2017-12-10T09:44:09","date_gmt":"2017-12-10T08:44:09","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=5629"},"modified":"2017-12-10T09:44:09","modified_gmt":"2017-12-10T08:44:09","slug":"medicaments-et-rein-une-histoire-complexe","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2017\/12\/10\/medicaments-et-rein-une-histoire-complexe\/","title":{"rendered":"M\u00e9dicaments et rein, une histoire complexe."},"content":{"rendered":"

Le n\u00e9phrologue est obs\u00e9d\u00e9 par le risque de n\u00e9phrotoxicit\u00e9 et d’accumulation des mol\u00e9cules normalement \u00e9limin\u00e9es par le rein. Cette obsession est pleinement justifi\u00e9e, tant le rein joue un r\u00f4le important dans l’\u00e9limination de nombreux m\u00e9dicaments. Je vous rappelle que pour l’adaptation des m\u00e9dicaments dans le contexte de maladie r\u00e9nale chronique le GPR<\/a> est l\u00e0 pour vous aider. L’adaptation des m\u00e9dicaments ne se fait que sur la fonction r\u00e9nale \u00e9valu\u00e9e par le d\u00e9bit de filtration glom\u00e9rulaire (DFG). En utilisant uniquement une des fonctions du rein, nous oublions que nombre de m\u00e9dicaments sont \u00e9limin\u00e9s par le tubule proximal, je vous conseille cet article sur son r\u00f4le<\/a>. Ceci explique pourquoi, \u00e0 l’\u00e9chelon individuel, nous avons parfois des surprises en terme d’effets secondaires. Am\u00e9liorer la mesure de la fonction r\u00e9nale en ajoutant un marqueur de fonction tubulaire proximale est une recherche importante. Malheureusement, nous n’avons pas encore identifi\u00e9 le bon traceur. Je vous rappelle que 10 \u00e0 20% de la cr\u00e9atinine est s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e par le tubule proximal, les mol\u00e9cules inhibant l’expression ou la fonction des OAT augmentent la cr\u00e9atinin\u00e9mie interpr\u00e9t\u00e9e comme une baisse du DFG, alors qu’il ne change pas. Le prob\u00e9n\u00e9cide ou les fibrates ont cet effet au niveau r\u00e9nal.<\/p>\n

L’histoire rein et m\u00e9dicament pourrait \u00eatre simple et se limiter au fait que seules les mol\u00e9cules \u00e0 m\u00e9tabolisme r\u00e9nal voient leur pharmacocin\u00e9tique et dynamie modifi\u00e9es par l’insuffisance r\u00e9nale ou la dysfonction tubulaire. Malheureusement, ce n’est pas le cas. Nous savons depuis longtemps que l’insuffisance r\u00e9nale modifie le m\u00e9tabolisme de m\u00e9dicaments sans \u00e9limination r\u00e9nale. L’essentiel des travaux ont montre une modification de l’expression des CYP sans r\u00e9elle explication physiopathologique. La meilleure revue sur le sujet est celle ci<\/a>.<\/p>\n

\"An<\/div>\n

L’insuffisance r\u00e9nale s’accompagne d’accumulation de toxines, les toxines ur\u00e9miques<\/a>. Il y a une petite centaine de mol\u00e9cules dont vous pouvez trouver le catalogue, ici<\/a>. Ces toxines ont des effets biologiques et cliniques d\u00e9l\u00e9t\u00e8res. Mon groupe de recherche travaille sur un groupe de solut\u00e9s, les solut\u00e9s indoliques. Il s’agit de petites mol\u00e9cules fortement li\u00e9es aux prot\u00e9ines, l’indoxyl-sulfate et l’indol acetique acide. Elles d\u00e9rivent toutes les deux du m\u00e9tabolisme du tryptophane. Pour l’indoxyl-sulfate (IS), le tryptophane alimentaire est dig\u00e9r\u00e9 par les bact\u00e9ries (tryptophanase) qui donnent de l’indol, il est absorb\u00e9 et au niveau h\u00e9patique subit des modifications enzymatiques qui donneront naissance \u00e0 l’indoxyl sulfate. L’IS est \u00e9limin\u00e9 par le rein au niveau du tubule proximal.<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Nous avons identifi\u00e9 le r\u00e9cepteur \u00e0 l’IS<\/a>, aryl hydrocarbon receptor (AHR) dans les cellules endoth\u00e9liales et montr\u00e9 son r\u00f4le dans la production d’un facteur procoagulant important le facteur tissulaire. AHR est activ\u00e9 par les indoles. Ce facteur de transcription est aussi le r\u00e9cepteur \u00e0 la dioxine. Il joue de nombreux r\u00f4les dans le syst\u00e8me immunitaire, en toxicologie, dans le d\u00e9veloppement et dans le syst\u00e8me cardiovasculaire.<\/p>\n

A ce stade de nos travaux, nous nous sommes demand\u00e9s comment l’indoxyl sulfate rentr\u00e9 dans la cellule endoth\u00e9liale. Nous avons d’abord \u00e9tudi\u00e9 l’expression de nombreux transporteurs au niveau de cette cellule par PCR arrays. Vous allez voir comment la recherche est une question de choix et parfois de hasard. Le PCR array se pr\u00e9sente sous forme de kits avec la possibilit\u00e9 de tester un certain nombre de conditions. Il nous restait une s\u00e9rie compl\u00e8te de r\u00e9actions, nous ne savions pas quoi faire. Pour pas g\u00e2cher, nous avons d\u00e9cid\u00e9 de tester l’effet de l’indoxyl sulfate sur l’expression des transporteurs dans ces cellules. Nous avons identifi\u00e9 quelques g\u00e8nes surexprim\u00e9s par l’IS. Notre but \u00e9tait de poursuivre sur le r\u00f4le de ces prot\u00e9ines dans les cellules endoth\u00e9liales, malheureusement leur niveau d’expression faible dans les cellules en culture rendait la r\u00e9alisation de tests fonctionnels difficiles pour ne pas dire impossibles.L’ensemble de ce travail avait d\u00e9j\u00e0 pris une bonne ann\u00e9e.<\/p>\n

Ce travail \u00e9tait le sujet d’une \u00e9tudiante en th\u00e8se d’universit\u00e9, la dur\u00e9e pour r\u00e9aliser sa th\u00e8se en France est de trois ans. Au terme de la premi\u00e8re ann\u00e9e, nous devions d\u00e9cid\u00e9 si nous oubliions toutes les manip ou si nous nous adaptions. Nous avons choisi l’adaptation en partant sur un autre type cellulaire, la cellule h\u00e9patique, d\u2019autant plus qu’il trainait une lign\u00e9e dans le labo. Le niveau d’expression du transporteur qui nous int\u00e9ress\u00e9, la P-Glycoprot\u00e9ine \u00e9tait forte dans ces cellules.<\/p>\n

Dans ces cellules en culture, l’indoxyl-sulfate augmente l’expression et l’activit\u00e9 de ce transporteur. Cet effet passe par l’activation d’AHR (ceci tient en une phrase mais c’est plus de 6 mois de travail, car \u00e9teindre l’expression d’AHR dans cette lign\u00e9e cellulaire s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 tr\u00e8s difficile). Nous avions de jolis r\u00e9sultats in vitro avec beaucoup de contr\u00f4les positifs et n\u00e9gatifs. Nous \u00e9tions bien loin de notre point de d\u00e9part, comment l’IS rentre dans la cellule endoth\u00e9liale, pour \u00eatre \u00e0 comment l’indoxyl sulfate augmente l’efflux des m\u00e9dicaments dans les h\u00e9patocytes. Pour esp\u00e9rer publier dans un bon journal, il nous fallait de l’in vivo.<\/p>\n

Dans deux mod\u00e8les d’insuffisance r\u00e9nale chronique chez l’animal, les g\u00e8nes codant pour P-gp chez la souris ont une expression augment\u00e9e au niveau h\u00e9patique. Nous avions de l’in vitro, du murin, ils nous manquaient un peu d’humain. Il y quelques ann\u00e9es, nous avions dos\u00e9 ces toxines chez des transplant\u00e9s r\u00e9naux et cardiaques. Nous n’avions jamais utilis\u00e9 ces donn\u00e9es. P-gp joue un r\u00f4le important dans le m\u00e9tabolisme de la ciclosporine A, un immunosuppresseur. L’avantage est que nous avions les concentrations d’IS, de ciclosporine et la posologie prise par les patients, plus pas mal d’autres donn\u00e9es cliniques et biologiques. Nous avons pu alors montr\u00e9 que la concentration plasmatique d’IS est associ\u00e9e au dosage de ciclosporine pour obtenir le taux cible. Cette association est ind\u00e9pendante de la fonction r\u00e9nale \u00e9valu\u00e9e par le d\u00e9bit de filtration glom\u00e9rulaire. En pratique, plus la concentration d’IS est haute, plus la posologie de CsA \u00e0 administrer est \u00e9lev\u00e9e pour atteindre le taux cible. L’\u00e9tudiante br\u00e9silienne finissait ses ann\u00e9es de th\u00e8se, il fallait nous arr\u00eater et de publier nos r\u00e9sultats. Nous avons tent\u00e9 le meilleur journal de la sp\u00e9cialit\u00e9, JASN. Nous avons eu raison, l’article racontant notre histoire<\/a> a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 hier dans ce journal. Je vous passe les 6\u00a0 mois de manip suppl\u00e9mentaires pour r\u00e9pondre aux reviewers et le stress en attendant les r\u00e9ponses.\u00a0 Bien \u00e9videment, dans l’article, nous passons tout le travail fait dans la cellule endoth\u00e9liale. Le story telling est important en science pour publier dans un bon journal. J’aime cette id\u00e9e qu’un bon article nait juste d’un bon vieux sens de grand m\u00e8re, faut pas g\u00e2cher.<\/p>\n

\"\"<\/a>Ce travail est important. Il explique en partie la complexit\u00e9 du m\u00e9tabolisme des m\u00e9dicaments au cours de l’insuffisance r\u00e9nale. La concentration plasmatique d’indoxyl sulfate joue un r\u00f4le sur le m\u00e9tabolisme h\u00e9patique mais certainement aussi sur l’absorption des mol\u00e9cules transport\u00e9 par P-gp car cette prot\u00e9ine est exprim\u00e9e au niveau du tube digestif. Nous ne pouvons pas nous contenter de mesurer le DFG pour \u00e9valuer l’adaptation des m\u00e9dicaments chez les patients avec une insuffisance r\u00e9nale chronique. Le probl\u00e8me est d’autant plus complexe que les concentrations d’IS ne sont pas forc\u00e9ment stable. La production de l’IS d\u00e9pend de l’alimentation, de la nature du microbiote et de l’activit\u00e9 d’enzymes h\u00e9patiques. Notre travail va au del\u00e0 de l’insuffisance r\u00e9nale, en montrant que l’activit\u00e9 de P-gp est d\u00e9pendante du facteur de transcription AHR, tous les agonistes d’AHR peuvent modifier le m\u00e9tabolisme des m\u00e9dicaments qui sont d\u00e9pendants de P-gp. Les agonistes d’AHR sont multiples, allant de la dioxine, aux particules fines en passant par la fum\u00e9e du tabac.<\/p>\n

AHR est un facteur de transcription fascinant qui r\u00e9gule de nombreuses fonctions biologiques, il fait partie des rares g\u00e8nes qui nous diff\u00e9rencie de notre proche cousin Neandertal<\/a>. Je reviendrai bient\u00f4t sur ce facteur de transcription et son activation dans l’insuffisance r\u00e9nale chronique…<\/p>\n

Je tiens \u00e0 f\u00e9liciter mon \u00e9quipe de recherche qui a fait un boulot remarquable, en particulier Tacy Santana Machado, qui est une excellente scientifique et en plus tr\u00e8s sympathique, Claire C\u00e9rini qui a bien m\u00e9rit\u00e9e sa place de co-derni\u00e8re auteur, st\u00e9phane Poitevin pour les mod\u00e8les murins et tous les autres sans qui cet article n’aurait pas vu le jour. Notre \u00e9quipe de recherche est soutenue par AMU<\/a>, l’INSERM<\/a> et par la soci\u00e9t\u00e9 fran\u00e7aise de n\u00e9phrologie dialyse et transplantation<\/a>. La recherche est un sport de combat collectif comme le rugby, c’est probablement pour \u00e7a que j’aime bien.<\/p>\n

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Le n\u00e9phrologue est obs\u00e9d\u00e9 par le risque de n\u00e9phrotoxicit\u00e9 et d’accumulation des mol\u00e9cules normalement \u00e9limin\u00e9es par le rein. Cette obsession est pleinement justifi\u00e9e, tant le rein joue un r\u00f4le important dans l’\u00e9limination de nombreux m\u00e9dicaments. Je vous rappelle que pour … Continuer la lecture →<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"jetpack_post_was_ever_published":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","jetpack_publicize_message":"","jetpack_publicize_feature_enabled":true,"jetpack_social_post_already_shared":true,"jetpack_social_options":{"image_generator_settings":{"template":"highway","default_image_id":0,"font":"","enabled":false},"version":2}},"categories":[13,14,61],"tags":[],"class_list":["post-5629","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-medecine-2","category-nephrologie","category-science"],"jetpack_publicize_connections":[],"jetpack_featured_media_url":"","jetpack_shortlink":"https:\/\/wp.me\/p1l1zM-1sN","jetpack_sharing_enabled":true,"jetpack-related-posts":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5629","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5629"}],"version-history":[{"count":7,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5629\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":5641,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5629\/revisions\/5641"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5629"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=5629"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=5629"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}