{"id":5968,"date":"2019-07-25T16:07:18","date_gmt":"2019-07-25T15:07:18","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=5968"},"modified":"2019-07-25T16:07:18","modified_gmt":"2019-07-25T15:07:18","slug":"quand-le-nejm-ressemble-a-la-tablette-dun-visiteur-medical","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2019\/07\/25\/quand-le-nejm-ressemble-a-la-tablette-dun-visiteur-medical\/","title":{"rendered":"Quand le NEJM ressemble \u00e0 la tablette d’un visiteur m\u00e9dical"},"content":{"rendered":"\n

J’aime bien le NEJM, c’est chouette, chic, ils aiment bien la n\u00e9phrologie, les maladies rares et les revues ont de jolies images. Par contre, il ne porte pas chance au traitement de l’an\u00e9mie au cours de la maladie r\u00e9nale chronique (CHOIR, TREAT et l\u2019in\u00e9narrable EMERALD) , malgr\u00e9 \u00e7a il s’acharne. Je ne sais pas si le choix de ce journal est une bonne id\u00e9e pour le laboratoire qui produit le roxadustat<\/a>. Il s’agit d’un inhibiteur des prolyls hydroxylases de HIF (PHD), pour savoir comment \u00e7a marche et tout le bien que j’en pense c’est l\u00e0<\/a>.<\/p>\n\n\n\n

Le NEJM a publi\u00e9 aujourd’hui deux<\/a> articles<\/a> originaux et un \u00e9ditorial<\/a> portant sur l’utilisation de cette mol\u00e9cule dans le traitement de l’an\u00e9mie au cours de la maladie r\u00e9nale chronique. L’\u00e9ditorial est fait par un d\u00e9fenseur de ces mol\u00e9cules. Vous pouvez vous contenter de le lire si vous voulez conna\u00eetre la teneur des deux papiers. Je vais essayer de vous expliquer pourquoi vous ne devriez pas perdre votre temps, comme je l’ai fait \u00e0 les lire et pourquoi, il est g\u00eanant que le NEJM accepte de publier ces articles.<\/p>\n\n\n\n

Le premier s’int\u00e9resse aux patients avant le stade de dialyse. J’aurais pu arr\u00eater ma lecture \u00e0 cette phrase \u00a0\u00bb The design called for an initial 8-week, doubleblind, placebo-controlled phase in which we compared roxadustat with placebo\u00a0\u00bb. Oui en 2019, on accepte de publier un article sans comparateur efficace, le traitement de r\u00e9f\u00e9rence du probl\u00e8me, l’\u00e9rythropoietine, sur une p\u00e9riode de 8 semaines pour un traitement qui va durer plusieurs ann\u00e9es. On sait que cet inhibiteur des PHDs est efficace pour augmenter l’h\u00e9moglobine, pas besoin de faire un essai pour \u00e7a. 8 semaines, \u00e7a n’a aucun sens, comment voir des effets secondaires sur cette p\u00e9riode? Rien qu’ici j’aurai du arr\u00eater ma lecture. Mon masochisme est sans limite, j’ai continu\u00e9. Je me suis amus\u00e9 \u00e0 regarder les crit\u00e8res d’exclusion, il y en a 26, oui vous avez bien lu 26, en pratique, je pense que je n’aurai pas pu vraiment inclure de patients dans ce truc. En pratique on traite ici des patients que je ne vois pas. Je devrais m’arr\u00eater de lire, mais non je continue. Le crit\u00e8re principal de jugement est l’augmentation de l’h\u00e9moglobine entre S7 et S9. La partie stat est assez marrante. Les patients inclus sont en large majorit\u00e9 des femmes, ce qui n’est pas banal en n\u00e9phrologie, an\u00e9miques (autour de 9 g\/dl) et tr\u00e8s insuffisantes r\u00e9nales (DFG autour de 15 ml\/mn). Nous n’avons aucune id\u00e9e des m\u00e9dicaments que prennent ces gens. Comment en 2019 accepter de ne pas conna\u00eetre le traitement, en pratique combien ont des IEC ou des sartans etc. En passant le fer IV \u00e9tait interdit durant l’\u00e9tude… Les ant\u00e9c\u00e9dents aussi c’est fait pour les blaireaux comme la cause de la maladie r\u00e9nale chronique, je vous jure \u00e7a y est pas. Les r\u00e9sultats, \u00e7a marche l’h\u00e9moglobine augmente sous roxadustat. Formidable. Le cholest\u00e9rol diminue aussi et il consomme du fer avec une franche diminution du coefficient de saturation qui montre qu’ils ont une jolie carence martiale, contrairement \u00e0 ce que dise les auteurs. <\/p>\n\n\n\n

Regardons les effets secondaires, je m’attendais, sur 8 semaines, \u00e0 ce qu’il ne se passe pas grand chose. Surprise, le roxadustat est responsable de deux fois plus de cas d’hyperkali\u00e9mie (16% contre 8%) et de 6 fois plus de cas d’acidose m\u00e9tabolique (12% vs 2%). Pour le reste rien. les auteurs essayent de nous dire qu’il y a des hyperkali\u00e9mies mais en fait non. En pratique, le roxadustat rejoint la liste des m\u00e9dicaments hyperkal\u00e9miants et acidifiants au cours de la maladie r\u00e9nale chronique. Comme on ne sait pas si les patients avaient ou pas des IEC ou des sartans, des diur\u00e9tiques, etc, il est difficile de savoir ce que \u00e7a va donner en combinaison avec ces m\u00e9dicaments largement prescrit dans la maladie r\u00e9nale chronique. Le m\u00e9canisme de ces complications est totalement inconnu. Le r\u00f4le des PHD dans le transport tubulaire m\u00e9rite d’\u00eatre \u00e9tudi\u00e9 plus avant<\/p>\n\n\n\n

Ce papier est un scandale comment autoriser de travailler sur l’an\u00e9mie sans comparateur, sur 8 semaines et en ne s’int\u00e9ressant pas \u00e0 des crit\u00e8res durs, comme la mortalit\u00e9, les \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires, les infections et j’en passe. Sa seule utilit\u00e9 est de nous alerter sur le risque d’hyperkali\u00e9mie et d’acidose. Je vous fais gr\u00e2ce des approximations bibliographiques.<\/p>\n\n\n\n

Passons au deuxi\u00e8me article, il s’adresse \u00e0 la population des dialys\u00e9s. Le design est cette fois ci, une \u00e9tude de non-inf\u00e9riorit\u00e9, pour ceux qui veulent savoir interpr\u00e9ter ces \u00e9tudes c’est ici<\/a>, contre comparateur, en ouvert durant 26 semaines avec comme crit\u00e8re principal d’\u00e9valuation le changement de l’h\u00e9moglobine entre la 23 et 27\u00e9 semaine. De l’ouvert, en 2019, pour ce genre de travail est un scandale, il faut du double aveugle bien \u00e9videment, d’ailleurs les auteurs vont s’en mordre les doigts. C’\u00e9tait facile \u00e0 faire. La dur\u00e9e et le crit\u00e8re principal n’ont pas plus de sens. 26 semaines pour \u00e9tudier la s\u00e9curit\u00e9 de la mol\u00e9cule c’est vraiment trop court quand on sait que le principal probl\u00e8me est cardiovasculaire. Savoir si un inhibiteur des PHDs est un traitement de l’an\u00e9mie ce n’est plus la question. Ce que nous voulons savoir c’est si \u00e7a r\u00e9duit la mortalit\u00e9 ou certaines complications. J’aurais pu m’arr\u00eater de lire ici. J’aime me faire mal.<\/p>\n\n\n\n

300 patients sont inclus (150 dans l’essai pr\u00e9c\u00e9dent), en majorit\u00e9 des hommes autour de la cinquantaine avec un poids autour de 60 kgs, avec une h\u00e9moglobine autour de 10 g par dl sous epo alpha. On retrouve encore les 26 crit\u00e8res d’exclusion, l’absence des m\u00e9dicaments pris, d’ant\u00e9c\u00e9dents, de donn\u00e9es sur la dialyse, de cause de la maladie r\u00e9nale chronique, et l’interdiction d’utiliser du fer IV. C’est pas comme si on savait que le fer \u00e7a marche, que c’est indispensable en dialyse et que les fortes doses sont sans risque (PIVOTAL<\/a>). 20% des patients arr\u00eatent le roxadustat contre 6% des patients sous Epo. C’est bien tol\u00e9r\u00e9 dis moi cette mol\u00e9cule… Il fallait pas faire d’ouvert. Le r\u00e9sultat, le roxadustat n’est pas inf\u00e9rieur \u00e0 l’Epo pour corriger l’an\u00e9mie. Formidable, augmenter l’expression de HIF stimule la production de globules rouges, le scoop de l’ann\u00e9e qui m\u00e9ritait bien un NEJM.<\/p>\n\n\n\n

Passons aux effets secondaires, sur 6 mois de traitement, c’est pas long, chez des patients d’une petite cinquantaine avec seulement 15% de diab\u00e9tique dont nous ne connaissons pas les ant\u00e9c\u00e9dents cardiovasculaires, dans le groupe roxadustat il y a plus d\u2019\u00e9v\u00e9nements que dans le groupe contr\u00f4le (47% vs 38%). En particulier, plus d’infections des voies a\u00e9riennes sup\u00e9rieures (18% vs 11%), plus d’hyperkali\u00e9mies (7,4% vs 1%) et plus d’inconfort thoracique (6% vs 0%). Enfin et j’insisterai sur ce point, il y a deux fois plus d’\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires dans le groupe traitement vs contr\u00f4le. 2,5% soit 5 \u00e9v\u00e9nements (2 coronaropathies, une FA et 3 insuffisances cardiaques) mais attendez, en fait c’est 6 \u00e9v\u00e9nements, comme vous pouvez le voir dans ce tableau. Dans le groupe Epo c’est 1 % avec une bradycardie sinusale. Des choses tr\u00e8s diff\u00e9rentes. <\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Est ce un m\u00eame patient qui a fait deux \u00e9v\u00e9nements? Une volont\u00e9 de tricher? Je ne sais pas. Je pense qu’il y a une vraie question sur la s\u00e9curit\u00e9 cardiovasculaire qui devra \u00eatre surveill\u00e9e de fa\u00e7on pointilleuse dans les futurs essais. Le risque thrombotique est il augment\u00e9? Pourquoi plus de pouss\u00e9es d’insuffisance cardiaque? Que signifie 6% d’inconfort thoracique. Cet article soul\u00e8ve de nombreuses questions sur la s\u00e9curit\u00e9 de cette mol\u00e9cule, soulignant l’importance d’utiliser un comparateur et faire du randomis\u00e9 en double aveugle. Ce papier confirme le risque d’hyperkali\u00e9mie, nous n’avons pas de donn\u00e9es sur l’acidose m\u00e9tabolique, on aimerait bien les avoir. Le risque infectieux n’est pas un scoop.<\/p>\n\n\n\n

Ces deux articles sont mauvais, le design des \u00e9tudes aurait du rendre impossible la publication dans le NEJM, le manque de donn\u00e9es patients (traitements, ant\u00e9c\u00e9dents, n\u00e9phropathie, etc) est aussi un scandale, ce n’est pas comme si le NEJM ne pouvez pas faire 60 pages de supplementary data, l’interdiction de l’utilisation du fer IV, je vous passe les discussions qui n’abordent rien. Les reviewers de ces deux papiers ont \u00e9t\u00e9 plus que gentils, j’aimerai conna\u00eetre leurs \u00e9ventuels liens d’int\u00e9r\u00eats. <\/p>\n\n\n\n

Apr\u00e8s une lecture attentive, en d\u00e9passant l’impression de lire une tablette de visiteur m\u00e9dicale et en se focalisant sur les effets secondaires, ces articles sont importants. Le roxadustat est une mol\u00e9cule responsable d’effets secondaires, de fa\u00e7on certaine, l’hyperkali\u00e9mie. C’est un sacr\u00e9 probl\u00e8me pour les patients avec une maladie r\u00e9nale chronique. Rien que \u00e7a devrait mettre fin \u00e0 son d\u00e9veloppement et freinera son utilisation surtout qu’il existe une alternative que nous savons bien utiliser, l’Epo recombinante. La probl\u00e9matique infectieuse et cardiovasculaire n’est pas \u00e0 perdre de vue. Le risque d’acidose m\u00e9tabolique posera aussi de sacr\u00e9 probl\u00e8me et pourrait avoir un impact n\u00e9gatif sur la progression de la maladie r\u00e9nale chronique. De plus, dans un mod\u00e8le animal, les inhibiteurs de PHD ont montr\u00e9 une acc\u00e9l\u00e9ration de la croissance des kystes r\u00e9naux et de la d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nal<\/a>e. Ces mol\u00e9cules seront inutilisables chez les patients avec une polykystose r\u00e9nale autosomique dominante. J’omets de parler du risque de cancer du rein (cf syndrome de von hippel lindau).<\/p>\n\n\n\n

Je ne sais pas si le but du NEJM \u00e9tait d’alerter sur les risques de ces mol\u00e9cules mais il y a r\u00e9ussi. Le roxadustat est approuv\u00e9 en Chine<\/a>, probablement sur la base de ces deux essais qui ont \u00e9t\u00e9 conduites en Chine. Je constate que la r\u00e9gulation chinoise n’est pas tr\u00e8s regardante et bonne fille pour les nouvelles mol\u00e9cules. Il va falloir que les futurs essais r\u00e9pondent \u00e0 ces questions. Il sera difficile d’effacer ces NEJM qui ont probablement pour but de faire augmenter le cours de l’action de la soci\u00e9t\u00e9 qui produit cette mol\u00e9cule.<\/p>\n\n\n\n

J’aime bien la lecture critique d’articles.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

J’aime bien le NEJM, c’est chouette, chic, ils aiment bien la n\u00e9phrologie, les maladies rares et les revues ont de jolies images. Par contre, il ne porte pas chance au traitement de l’an\u00e9mie au cours de la maladie r\u00e9nale chronique … Continuer la lecture →<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"jetpack_post_was_ever_published":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","jetpack_publicize_message":"Quand le NEJM ressemble \u00e0 la tablette d'un visiteur m\u00e9dical... Un peu de LCA en pleine canicule pour se rafra\u00eechir les id\u00e9es.","jetpack_publicize_feature_enabled":true,"jetpack_social_post_already_shared":true,"jetpack_social_options":{"image_generator_settings":{"template":"highway","default_image_id":0,"font":"","enabled":false},"version":2}},"categories":[13,11,14],"tags":[1173,344,322,410,1959,2142,1349],"class_list":["post-5968","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-medecine-2","category-medecine-humeur","category-nephrologie","tag-anemie","tag-essai-clinique","tag-maladie-renale-chronique","tag-nejm","tag-prolyl-hydroxylase","tag-roxadustat","tag-vhl"],"jetpack_publicize_connections":[],"jetpack_featured_media_url":"","jetpack_shortlink":"https:\/\/wp.me\/p1l1zM-1yg","jetpack_sharing_enabled":true,"jetpack-related-posts":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5968","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5968"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5968\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":5970,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5968\/revisions\/5970"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5968"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=5968"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=5968"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}