{"id":6682,"date":"2024-01-18T18:22:10","date_gmt":"2024-01-18T17:22:10","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=6682"},"modified":"2024-01-18T18:22:10","modified_gmt":"2024-01-18T17:22:10","slug":"gliflozines-et-nephroprotection-comment-ca-marche","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2024\/01\/18\/gliflozines-et-nephroprotection-comment-ca-marche\/","title":{"rendered":"Gliflozines et n\u00e9phroprotection, comment \u00e7a marche?"},"content":{"rendered":"\n

Je mets en ligne une pr\u00e9sentation que j’ai fait aujourd’hui aux JESFC. Il m’a \u00e9t\u00e9 demand\u00e9 dans un symposium de pr\u00e9senter les m\u00e9canismes majeurs de la n\u00e9phroprotection par les iSGLT2. J’avais 13 minutes. C’est donc un r\u00e9sum\u00e9 que je n’esp\u00e8re pas trop subjectif.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n
\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n
\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

Est-ce qu\u2019en 2024 nous devons prescrire des gliflozines pour prot\u00e9ger le rein? J\u2019ai mis sur cette plaque deux niveaux d\u2019\u00e9vidence. Le premier est les recommandations KDIGO 2023-24 qui place, comme vous pouvez le voir, en une quasi obligation l\u2019utilisation des iSGLT2 chez le patient avec une maladie r\u00e9nale chronique (MRC), juste apr\u00e8s les r\u00e8gles hygi\u00e9no-di\u00e9t\u00e9tiques. Je pense qu’il faut surtout se focaliser sur les patients \u00e0 risque de progression c’est \u00e0 dire ceux avec une albuminurie significative, un Ratio Albuminurie Cr\u00e9atininurie>3mg\/mmol ou une KFRE importante. Si vous donnez \u00e0 tous on ne vous en voudra pas beaucoup. L\u2019autre niveau de preuve est la synth\u00e8se des essais pivots publi\u00e9e, il y a deux ans, dans le Lancet. Dans la maladie r\u00e9nale chronique, aussi bien chez les patients diab\u00e9tiques que non diab\u00e9tiques, vous avez une r\u00e9duction du risque de progression de la MRC, du risque de pathologies CV (essentiellement des pouss\u00e9es d’insuffisance cardiaque), le plus \u00e9tonnant et difficile \u00e0 expliquer est la r\u00e9duction du risque d\u2019insuffisance r\u00e9nale aigu\u00eb. Pour la premi\u00e8re fois, en n\u00e9phroprotection, nous avons un m\u00e9dicament qui en plus de r\u00e9duire le risque d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nale diminue les \u00e9pisodes d’insuffisance r\u00e9nale aigu\u00eb.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

Sans aucun doute, nous devons prescrire chez l\u2019immense majorit\u00e9 des patients avec une MRC un iSGLT2. Le but est de r\u00e9duire aussi bien le recours aux techniques de suppl\u00e9ance et donc de r\u00e9duire le co\u00fbt de la maladie r\u00e9nale chronique, que de r\u00e9duire la mortalit\u00e9 et les complications cardiovasculaires des patients avec une MRC. Malheureusement, les donn\u00e9es de vraie vie montre que nous sommes encore loin du compte. Dans cet article publi\u00e9 en 2023, seulement 11% des patients qui en tireraient un b\u00e9n\u00e9fice ont un iSGLT2 dans leur traitement. Comment expliquer cette r\u00e9sistance \u00e0 la prescription? Elle vient peut \u00eatre d\u2019un d\u00e9faut de compr\u00e9hension du m\u00e9canisme n\u00e9phroprotecteur des iSGLT2. Le sujet de cette pr\u00e9sentation est de vous pr\u00e9senter bri\u00e8vement les m\u00e9canismes n\u00e9phroprotecteurs et potentiellement cardioprotecteurs de cette classe th\u00e9rapeutique fascinante.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

Comme vous le savez, le rein filtre librement le glucose, soit 180 g\/jour en l’absence de diab\u00e8te. Il est enti\u00e8rement r\u00e9absorb\u00e9 au niveau du tubule proximal par le cotransporteur Na\/glucose, SGLT2. Que se passe-t-il quand nous n\u2019avons plus de SGLT2? Il existe une maladie g\u00e9n\u00e9tique, la glycosurie r\u00e9nale familiale. Les patients ont une glycosurie et rien d\u2019autres, pas de d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nale, pas plus d’infections urinaires, pas plus de fracture, pas plus d’amputations, juste du glucose dans les urines qui stressent beaucoup les m\u00e9decins du travail. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crit quelques cas de retard de croissance syst\u00e9matiquement rattrap\u00e9s et des cas exceptionnels de d\u00e9shydratation et de c\u00e9tose euglyc\u00e9mique en situation d\u2019agressions. Les souris n\u2019ont rien en dehors d\u2019une hyperphosphaturie\u00a0 du moins quand elles vivent en laboratoire. Il ne s’agit pas vraiment d’une maladie mais plut\u00f4t d’un trait ph\u00e9notypique. L’absence de SGLT2 d\u00e8s la naissance ne s’accompagne de rien, ce qui est tr\u00e8s rassurant quand \u00e0 l’utilisation des inhibiteurs au long cours.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

Comment la glycosurie agresse le rein? Il s’agit bien sur d’une vision tubulo-centr\u00e9e emprunt\u00e9e \u00e0 son d\u00e9fenseur Volker Vallon qui finalement a bien fait de la d\u00e9fendre. Le glucose va \u00eatre r\u00e9absorb\u00e9 par SGLT2 au niveau du tubule proximal, il va participer \u00e0 l’entretien de l’\u00e9ventuelle hyperglyc\u00e9mie. Il y aura en m\u00eame temps une augmentation de la r\u00e9absorption de sodium en proximal qui en diminuant la quantit\u00e9 de NaCl \u00e0 la macula densa (en aval) va activer le r\u00e9trocontr\u00f4le tubuloglom\u00e9rulaire. L’art\u00e9riole aff\u00e9rente va se dilater et participer \u00e0 l’hyperfiltration classique d\u00e8s que la glyc\u00e9mie augmente. Cette hyperfiltratation glom\u00e9rulaire va encore augmenter la quantit\u00e9 de glucose filtr\u00e9e et donc la quantit\u00e9 de sel r\u00e9absorb\u00e9e dans un cercle vicieux aggravant l’hyperfiltration. Il y a une augmentation de l’activit\u00e9 au niveau du tubule proximal avec une augmentation de la consommation d’oxyg\u00e8ne g\u00e9n\u00e9rant de l’hypoxie dans une zone du rein qui n’est pas faite pour la corticale r\u00e9nale. L’hyperfiltration glom\u00e9rulaire s’accompagne d’une albuminurie. Si par exemple vous augmentez votre apport de prot\u00e9ines <\/a>alimentaires vous aurez une hyperfiltration et l’apparition d’une albuminurie. L’hyperfiltration va entra\u00eener une hypertrophie tubulaire proximale qui va conduire \u00e0 l\u2019induction d\u2019un programme de senescence faisant le lit de l’inflammation et de la fibrose aussi bien au niveau glom\u00e9rulaire que tubulo-interstitielle. Ces l\u00e9sions conduiront \u00e0 la faillite r\u00e9nale. Vous pouvez vous demander comment \u00e7a marche quand il n’y a pas d’hyperglyc\u00e9mie. C’est pareil. La r\u00e9duction n\u00e9phronique<\/a> va \u00eatre compens\u00e9e au niveau des glom\u00e9rules restant par un processus d’hyperfiltration entra\u00eenant une augmentation de la filtration du glucose qui conduira au m\u00eame cercle vicieux que pr\u00e9c\u00e9demment d\u00e9crit. Au lieu d’avoir une hyperfiltration au niveau de l’organe entier on a une hyperfiltration au niveau des n\u00e9phrons restant qui aggravera leur destruction. <\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

Les gliflozines prot\u00e8gent le rein en augmentant le NaCl dans le tubule distal. L’inhibition du r\u00e9trocontr\u00f4le tubuloglom\u00e9rulaire va provoquer une vasoconstriction de l\u2019Art\u00e9riole Aff\u00e9rente et une diminution de la pression hydrostatique dans le glom\u00e9rule donc du DFG et ainsi r\u00e9duire l\u2019hyperfiltration glom\u00e9rulaire qui conduira \u00e0 une r\u00e9duction de la prot\u00e9inurie. Cet effet des gliflozines a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 in vivo chez des souris diab\u00e9tiques comme vous pouvez sur la droite (imagerie biphotonique). Dans les 30 mn suivant l’injection d\u2019empagliflozine, chez des souris diab\u00e9tiques on observe une vasoconstriction au niveau de l\u2019AA secondaire \u00e0 l’inhibition du r\u00e9trocontr\u00f4le tubuloglom\u00e9rulaire. A l\u2019heure actuelle, l\u2019effet h\u00e9modynamique des gliflozines est au c\u0153ur de la n\u00e9phroprotection comme ce fut le cas pour les bloqueurs du SRAA il y a une bonne vingtaine d’ann\u00e9es. Retenez que l’hyperfiltration, c’est le mal. Il ne faut pas avoir peur du…<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

La d\u00e9gradation aigu\u00eb du DFG apr\u00e8s l\u2019initiation des iSGLT2 est totalement physiologique et attendue. Cet effet en r\u00e9duisant la charge de travail du rein et la prot\u00e9inurie va avoir un effet b\u00e9n\u00e9fique sur le rein.Comme vous pouvez le constater avec le croisement des courbes du DFG vers 18 mois. A droite, l’analyse post hoc de DAPA CKD, vous donne une id\u00e9e de la fr\u00e9quence du dip. Elle sugg\u00e8re aussi que la d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nale, \u00e9valu\u00e9e par le d\u00e9clin chronique du DFG, est moins importante, quand il y a un dip de plus de 10% que chez les autres patients non dipper. Vous pouvez tol\u00e9rer sans angoisse une baisse de 30% du DFG apr\u00e8s l’initiation, ce qui n’est pas fr\u00e9quent.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

L\u2019effet h\u00e9modynamique est majeur dans la n\u00e9phroprotection comme pour les bloqueurs du SRAA. Elle ne suffit probablement pas \u00e0 expliquer l’ensemble des b\u00e9n\u00e9fices r\u00e9naux. L\u2019hypoth\u00e8se \u00e9nerg\u00e9tique (utilisation des corps c\u00e9toniques) est d\u00e9battue surtout pour expliquer l\u2019effet b\u00e9n\u00e9fique \u00e0 des DFG bas o\u00f9 il n’y a pas de c\u00e9tog\u00e8n\u00e8se car quasiment pas de perte de glucose dans les urines. Le contr\u00f4le de l\u2019an\u00e9mie est aussi une hypoth\u00e8se int\u00e9ressante de n\u00e9phroprotection bien que l\u00e0 aussi les arguments soit plus th\u00e9oriques que bas\u00e9s sur des donn\u00e9es robustes. Il y a une forte probabilit\u00e9 que ce soit juste un bon marqueur du switch de la r\u00e9absorption sod\u00e9 du tubule proximal vers la branche de Henl\u00e9. Enfin le contr\u00f4le de l\u2019inflammation et du stress oxydatif dans le rein joue probablement un r\u00f4le.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

Si l\u2019h\u00e9modynamique ne vous suffit pas, je vous propose la supression par les gliflozines de l\u2019activit\u00e9 de mTOR dans le tubule proximal. Il est connu depuis longtemps que la suppression de mTOR peut \u00eatre n\u00e9phroprotectrice mais aussi parfois aggraver la d\u00e9gradation de la fonction r\u00e9nale en fonction des situations. Ceci a compl\u00e8tement bloqu\u00e9 le d\u00e9veloppement des inhibiteurs de mTOR comme n\u00e9phroprotecteur. Inhiber mTOR directement n’est pas la m\u00eame chose que diminuer son activit\u00e9 en jouant sur la balance des nutriments dans la cellule. Je vous pr\u00e9sente ici deux articles qui confirment que le blocage de SGLT2 va diminuer l\u2019activit\u00e9 de mTOR dans le tubule proximal et r\u00e9aliser une reprogrammation m\u00e9tabolique b\u00e9n\u00e9fique pour le rein dans un situation de diab\u00e8te. L’article de gauche repose sur des biopsies r\u00e9nales faites chez des patients, et une analyse en single cell RNAseq, celui de droite est r\u00e9alis\u00e9 chez la souris.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

Si l\u2019h\u00e9modynamique et mTOR ne vous suffisent pas, voici un article qui s\u2019est int\u00e9ress\u00e9 \u00e0 l\u2019effet des iSGLT2 sous un angle multiomiques, prot\u00e9omique, posphoprot\u00e9omique, interactomique et metabolomique. Ce papier va donner du travail pour 10 ans \u00e0 toute la communaut\u00e9 qui essaie de comprendre comme les gliflozines marchent au niveau du rein. Les r\u00e9sultats les plus importants sont 1) SGLT2 interagit avec de tr\u00e8s nombreux transporteurs et probablement peut moduler leur activit\u00e9. On imagine un mod\u00e8le comme pour la r\u00e9gulation de PD-L1 <\/a>sur les cellules canc\u00e9reuses, \u00e0 voir. 2) Les iSGLT2 reconfigurent compl\u00e8tement le transport des m\u00e9tabolites dans le rein aussi bien des sucres que des acides amin\u00e9s que de l’acide urique ou encore des anions organiques. 3) Ceci conduit \u00e0 une modification des concentrations plasmatiques de nombreux m\u00e9tabolites. 4) Le r\u00e9sultat le plus important est la modification du microbiote par les gliflozines. 5) Ceci conduit \u00e0 la r\u00e9duction de la production des m\u00e9tabolites d\u00e9rivant des acides amin\u00e9s aromatiques (tryptophane, tyrosine, ph\u00e9nylalanine) par le microbiote. Beaucoup de ces mol\u00e9cules sont des toxines ur\u00e9miques. Cet effet est ind\u00e9pendant de l\u2019effet des gliflozines sur SGLT2 puisqu’il persiste chez des souris invalid\u00e9es pour l’expression de SGLT2. 6) Cet effet off target est retrouv\u00e9 chez l\u2019homme m\u00eame si ceci doit \u00eatre confirm\u00e9 de fa\u00e7on plus propre. 7) Enfin, des toxines ur\u00e9miques comme le p cr\u00e9sol ou un d\u00e9riv\u00e9 indolique ont un effet d\u00e9presseur sur la contraction myocardique in vitro. Je vous mets la vid\u00e9o.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

Quand vous voyez cette diapo r\u00e9sumant les effets des gliflozines sur la cellule tubulaire proximale vous vous dites que l\u2019explication h\u00e9modynamique, c\u2019est finalement pas mal, essentiellement pour sa simplicit\u00e9. Malheureusement, la biologie est rarement une histoire simple. Vous voyez la profonde modification du m\u00e9tabolisme des cellules tubulaires proximales, entour\u00e9s en noir et fond vert, les transporteurs qui interagissent physiquement avec SGLT2, tout ce qui est bleu est diminu\u00e9 et rouge augment\u00e9 par les iSGLT2. Par exemple, il y a peu de doute sur la modulation de NHE3 par les gliflozines expliquant le niveau de natriur\u00e8se induite par cette classe en aigu\u00eb. Sur le panel B, vous avez un r\u00e9sum\u00e9 de tout ce qui a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 au niveau fonctionnel dans ce travail, avec une hypoth\u00e8se attractive, qui me pla\u00eet beaucoup (attention conflit d’int\u00e9r\u00eat), la modulation de la production de certaines toxines ur\u00e9miques avec des effets r\u00e9naux mais probablement aussi myocardiques. Ceci ouvre un champ de recherche particuli\u00e8rement int\u00e9ressant o\u00f9 je suis convaincu qu’AHR va trouver sa place. Comment les gliflozines modulent le microbiote, l’hypoth\u00e8se propos\u00e9e est une similarit\u00e9 entre le p-cr\u00e9sol et une partie des gliflozines. Il faudra confirm\u00e9 mais une voie de recherche tr\u00e8s int\u00e9ressante pour moduler la production des toxines ur\u00e9miques est ouverte. Je suis rassur\u00e9 de voir que la mol\u00e9cule la plus r\u00e9volutionnaire depuis 20 ans en n\u00e9phrologie rejoint mon centre d’int\u00e9r\u00eat scientifique.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n\n\n

En conclusion, les gliflozines prot\u00e8gent le rein. Les modifications h\u00e9modynamiques jouent un r\u00f4le important dans cet effet b\u00e9n\u00e9fique. Il ne faut pas avoir peur de la baisse brutale du DFG en d\u00e9but de traitement. A cot\u00e9 des effets h\u00e9modynamiques, la reprogrammation m\u00e9tabolique tubulaire proximale est probablement essentielle pour comprendre l’ensemble des effets b\u00e9n\u00e9fiques de cette classe th\u00e9rapeutique. Enfin, l’effet sur le microbiote n’est pas \u00e0 n\u00e9gliger et met les d\u00e9riv\u00e9s des acides amin\u00e9s aromatiques au centre du jeu. Les gliflozines sont plus que jamais la pierre angulaire du syndrome cardiom\u00e9tabolor\u00e9nal. <\/p>\n\n\n\n

Ma d\u00e9couverte musicale lors du trajet pour allez pr\u00e9senter \u00e0 la capitale. Attention, \u00e7a peut choquer certaines oreilles sensibles. C’est le feu Coccolite. Ce qui tombe bien, leur nouvel album s’appelle Extrasystole, parfait pour un congr\u00e8s de cardiologie.<\/p>\n\n\n\n

\n