Dans ma s\u00e9rie, pourquoi tu lis ce papier?<\/p>\n
Voici un article de PNAS<\/a>, passionnant et inqui\u00e9tant, pour le prescripteur de cyclophosphamide que je suis.<\/p>\n Glen, Colin D., et Yuri E. Dubrova. \u00ab\u00a0Exposure to anticancer drugs can result in transgenerational genomic instability in mice\u00a0\u00bb. Proceedings of the National Academy of Sciences<\/em>(janvier 30, 2012). http:\/\/www.pnas.org\/content\/early\/2012\/01\/27\/1119396109.abstract.<\/p>\n Les auteurs posent la question suivante: est ce que l’utilisation de chimioth\u00e9rapie chez le p\u00e8re pr\u00e9dispose \u00e0 l’apparition de mutations dans la descendance?<\/p>\n Ils ont d\u00e9j\u00e0 \u00e9norm\u00e9ment travaill\u00e9s sur le sujet (pubmed est votre ami). Leurs pr\u00e9c\u00e9dents travaux ont montr\u00e9 que l’exposition des parents \u00e0 des radiations, des g\u00e9notoxiques, pouvaient s’accompagner d’une augmentation de l’instabilit\u00e9 g\u00e9nomique chez les enfants (exp\u00e9riences chez l’animal). Il faut bien comprendre que leur probl\u00e9matique n’est pas d’identifier des mutations survenues dans la lign\u00e9e germinale des p\u00e8res et responsables de maladies g\u00e9n\u00e9tiques mend\u00e9liennes dans la descendance. Leur but est de montrer que l’exposition \u00e0 des produits banaux de chimioth\u00e9rapie s’accompagne de modifications probablement \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques responsable d’une augmentation de la fr\u00e9quence d’apparition de mutations chez les descendants d’animaux expos\u00e9s. Cette instabilit\u00e9 g\u00e9nomique pourrait faire le lit de la canc\u00e9rogen\u00e8se chez les enfants.<\/p>\n Cet article est d’une simplicit\u00e9 biblique.<\/p>\n Les auteurs injectent un produit de chimioth\u00e9rapie (cyclophosphamide ou mytomycine C ou procarbazine) \u00e0 des souris m\u00e2les. Ils attendent 8 semaines et ils accouplent ses m\u00e2les avec des femelles non trait\u00e9es. La subtilit\u00e9 est d’utiliser des males et femelle de lign\u00e9es diff\u00e9rentes. Le g\u00e8ne rapporteur ayant un polymorphisme de taille entre les deux lign\u00e9es, il est possible de diff\u00e9rencier l’all\u00e8le mut\u00e9 comme venant de la m\u00e8re ou du p\u00e8re. Les souris F1 sont sacrifi\u00e9es \u00e0 8 semaines. Leur moelle osseuse et leur epididyme sont pr\u00e9lev\u00e9es.<\/p>\n La fr\u00e9quence de mutation est analys\u00e9 sur un locus Ms6-hm<\/em> facilement analysable. Ce locus non codant pr\u00e9sente une forme particuli\u00e8re de r\u00e9p\u00e9titions d’ADN, les expanded single tandem repeat (ESTR). Ils ont la particularit\u00e9 de muter facilement aussi bien en germinal qu’en somatique. Les mutations sont des mutations de longueurs facilement analysable en southern blot apr\u00e8s amplification par une technique de single molecule PCR. C’est de la biologie mol\u00e9culaire fine et \u00e9l\u00e9gante. Les auteurs sont des sp\u00e9cialistes de cette technique.<\/p>\n Ils ont analys\u00e9 6 animaux contr\u00f4les et 4 animaux pour chaque chimioth\u00e9rapie.<\/p>\n Le r\u00e9sultat est simple. Dans la moelle osseuse et le sperme, il y a deux fois plus de mutations dans le locus Ms6-hm<\/em> dans la descendance des animaux ayant re\u00e7u une seule dose de chimioth\u00e9rapie que de ceux n’ayant pas re\u00e7u de produits cytotoxiques. Les mutations sont aussi bien sur l’all\u00e8le maternel que paternel. Il n’y a aucune explication quand aux m\u00e9canismes de cette mutagen\u00e8se augment\u00e9e.<\/p>\n Les auteurs supposent un ph\u00e9nom\u00e8ne \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique.<\/p>\n Ce papier est excessivement d\u00e9rangeant. J’aimerai bien qu’une autre \u00e9quipe confirme ses r\u00e9sultats. Il soul\u00e8ve de nombreuses questions. Sur le plan fondamental, comment comprendre que l’exposition unique \u00e0 un g\u00e9notoxique puisse augmenter la mutagen\u00e9se spontan\u00e9e chez les descendants, c’est troublant. Les auteurs ont des hypoth\u00e8ses.<\/p>\n Si il est confirm\u00e9, ce travail a des implications pour notre pratique. Il sous entend que potentiellement les patients ayant re\u00e7u ou recevant des alkylants pourraient transmettre une instabilit\u00e9 g\u00e9nomique \u00e0 leur descendance. Les implications en terme de sant\u00e9 publique pourraient \u00eatre importants, surveillance des enfants ou pas, pr\u00e9l\u00e8vement de sperme et d’ovule avant toute chimioth\u00e9rapie et utilisation de l’ins\u00e9mination artificielle pour la procr\u00e9ation, par exemple.<\/p>\n Quelle est la dur\u00e9e de cette m\u00e9moire? Est ce vrai aussi chez les femmes expos\u00e9es \u00e0 de la chimioth\u00e9rapie? Que ce passe t il \u00e0 la g\u00e9n\u00e9ration suivante?<\/p>\n Cet article ouvre un champs immense de travail dans un domaine tr\u00e8s peu \u00e9tudi\u00e9. R\u00e9aliser une \u00e9tude observationnelle pour \u00e9valuer la fr\u00e9quence de cancers chez les enfants de patients ayant re\u00e7u de la chimioth\u00e9rapie avant la conception est un travail qui vient \u00e0 l’esprit apr\u00e8s la lecture de cet article.<\/p>\n Cet article est excellent, une bonne id\u00e9e, une exp\u00e9rience simple, une r\u00e9ponse claire et une foule de questions soulev\u00e9es aussi bien pour le scientifique que pour le clinicien. Il va faire parler de lui ce PNAS.<\/p>\n <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Dans ma s\u00e9rie, pourquoi tu lis ce papier? Voici un article de PNAS, passionnant et inqui\u00e9tant, pour le prescripteur de cyclophosphamide que je suis. Glen, Colin D., et Yuri E. Dubrova. \u00ab\u00a0Exposure to anticancer drugs can result in transgenerational genomic … Continuer la lecture