{"id":935,"date":"2012-05-24T21:08:21","date_gmt":"2012-05-24T20:08:21","guid":{"rendered":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/?p=935"},"modified":"2012-05-24T21:08:21","modified_gmt":"2012-05-24T20:08:21","slug":"cafe-mortalite-et-genetique","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/2012\/05\/24\/cafe-mortalite-et-genetique\/","title":{"rendered":"Caf\u00e9, mortalit\u00e9 et g\u00e9n\u00e9tique"},"content":{"rendered":"

La politique de publication dans le NEJM est parfois difficile \u00e0 comprendre. En fait non, elle n’est qu’une course au scoop, motiv\u00e9 par la recherche d’une reprise dans les m\u00e9dias plus g\u00e9n\u00e9ralistes.\u00a0 L’article du NEJM <\/a>disant que la consommation de caf\u00e9 am\u00e9liore la survie rentre typiquement dans ce cadre. Peu d’int\u00e9r\u00eat scientifique mais un fort \u00e9cho m\u00e9diatique.<\/p>\n

Je suis g\u00ean\u00e9 par ce genre d’articles que le r\u00e9sultat soit positif ou n\u00e9gatif.<\/p>\n

Pourquoi?<\/p>\n

L’\u00e9tude est observationnelle. 229 119 hommes et 173 141 femmes entre 50 et 71 ans sont suivis pendant pr\u00e8s de 14 ans pour obtenir l’impressionnant chiffre de\u00a0 5 148 760 personnes-ann\u00e9es de suivi. Dans cette imposante cohorte, 33 731 hommes et 18 784 femmes meurent, en comparant les buveurs de caf\u00e9 et les autres, les auteurs montrent que boire plus de 6 tasses de caf\u00e9 par jour r\u00e9duit la mortalit\u00e9 de 10% chez les hommes et de 15% chez les femmes. La diff\u00e9rence est bien sur statistiquement significative. Pr\u00e9sent\u00e9 ainsi, le r\u00e9sultat est tr\u00e8s s\u00e9duisant, surtout pour les marchands de caf\u00e9. Qui a t il alors de g\u00eanant ?<\/p>\n

R\u00e9cemment, sur l’excellent blog Healthcare, etc.<\/a> l’auteur avait analys\u00e9 une \u00e9tude du m\u00eame type publi\u00e9e dans Archives of Internal Medicine<\/a>, j’avais trouv\u00e9 sa d\u00e9monstration brillante. Je me suis amus\u00e9 \u00e0 faire la m\u00eame chose.<\/p>\n

Si vous voulez d\u00e9terminer le risque annuel de d\u00e9c\u00e8s dans cette cohorte vous divisez le nombre de d\u00e9c\u00e8s totaux par le nombre d’ann\u00e9es-personnes de suivi soit 52515\/5148760=0.01. Le risque de mourir pour une personne par an est de 1%. Si vous appliquez le 10% ou le 15% de r\u00e9duction de mortalit\u00e9 sur ce 1%, vous obtenez une r\u00e9duction du risque de 0,1% soit 0,9% de risque annuel de d\u00e9c\u00e8s pour les hommes ou de 0,15% pour les femmes soit un risque annuel de d\u00e9c\u00e8s de 0,85%. Le cot\u00e9 spectaculaire s’effrite un peu. Une \u00e9tude peut \u00eatre statistiquement significative et cliniquement peu relevante. Si vous aimez boire du caf\u00e9 tant mieux, mais \u00e7a ne vaut probablement pas la peine de se forcer si \u00e7a ne vous plait pas. Imaginez combien il faudrait inclure de patients pour voir une r\u00e9duction de la mortalit\u00e9 globale dans un essai randomis\u00e9 avec ces donn\u00e9es.<\/p>\n

A cot\u00e9 de cette remarque sur l’impact clinique faible de la consommation de caf\u00e9, il faut regarder les variables d’ajustement dans le mod\u00e8le multivari\u00e9. Si vous regardez les r\u00e9sultats non ajust\u00e9s, la consommation de caf\u00e9 est associ\u00e9e \u00e0 une surmortalit\u00e9. La raison est simple, les personnes buvant du caf\u00e9 fument plus, boivent plus, bougent moins et sont moins \u00e9duqu\u00e9s. Ces \u00e9l\u00e9ments, surtout le tabac et l’alcool, sont des facteurs confondant majeurs. Les auteurs ont\u00a0 dans leur analyse multivari\u00e9e tenu compte de ces derniers. Je suis all\u00e9 regarder, pour \u00e9crire cette note, les param\u00e8tres de la multivari\u00e9e. Je fus tr\u00e8s surpris de d\u00e9couvrir qu’il manque des facteurs de confusion importants pouvant jouer sur la\u00a0 mortalit\u00e9, en particulier cardio-vasculaires. Nous n’avons pas d’ajustement sur la tension art\u00e9rielle des patients, sur la cholest\u00e9rol\u00e9mie et sur les ant\u00e9c\u00e9dents familiaux cardiovasculaires. Les maladies cardiovasculaires sont la deuxi\u00e8me cause de mortalit\u00e9 dans cette population. Je trouve un peu l\u00e9ger de ne pas mettre ces facteurs dans la multivari\u00e9e. J’aimerai bien avoir une explication justifiant l’absence de ces donn\u00e9s, pourtant capitales, dans l’article. Je ne suis pas le seul \u00e0 poser cette question<\/a>.<\/p>\n

Parmi les facteurs confondant potentiels dans cette \u00e9tude, il en est un que les auteurs n’abordent pas. Les facteurs qui nous poussent \u00e0 consommer du caf\u00e9. Nous ne sommes pas \u00e9gaux devant notre amour pour le caf\u00e9. Cette app\u00e9tence est en partie g\u00e9n\u00e9tiquement d\u00e9termin\u00e9e. Chez les jumeaux, l’h\u00e9ritabilit\u00e9 du gout pour le caf\u00e9 est de 50%. Quelques \u00e9tudes ont recherch\u00e9 les g\u00e8nes contr\u00f4lant notre consommation de caf\u00e9. Trois articles r\u00e9cents se sont pench\u00e9s sur le sujet.<\/p>\n

    \n
  1. Sulem, Patrick, Daniel F Gudbjartsson, Frank Geller, Inga Prokopenko, Bjarke Feenstra, Katja K H Aben, Barbara Franke, et al. \u00ab\u00a0Sequence variants at CYP1A1-CYP1A2 and AHR associate with coffee consumption\u00a0\u00bb. Human Molecular Genetics<\/em> (mars 14, 2011). http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pubmed\/21357676.<\/li>\n
  2. Cornelis, Marilyn C, Keri L Monda, Kai Yu, Nina Paynter, Elizabeth M Azzato, Siiri N Bennett, Sonja I Berndt, et al. \u00ab\u00a0Genome-wide meta-analysis identifies regions on 7p21 (AHR) and 15q24 (CYP1A2) as determinants of habitual caffeine consumption\u00a0\u00bb. PLoS genetics<\/em> 7, no<\/sup>. 4 (avril 2011): e1002033.<\/li>\n
  3. Amin, N., E. Byrne, J. Johnson, G. Chenevix-Trench, S. Walter, I. M. Nolte, J. M. Vink, et al. \u00ab\u00a0Genome-wide Association Analysis of Coffee Drinking Suggests Association with CYP1A1|[sol]|CYP1A2 and NRCAM\u00a0\u00bb. Molecular Psychiatry<\/em> (ao\u00fbt 30, 2011). http:\/\/www.nature.com\/mp\/journal\/vaop\/ncurrent\/full\/mp2011101a.html.<\/li>\n<\/ol>\n

    Ces \u00e9tudes sont des GWAS<\/a> ou des meta-analyses de GWAS. Les deux premi\u00e8res\u00a0 retrouvent une association entre la consommation de caf\u00e9 et des SNP dans ou \u00e0 proximit\u00e9 de deux g\u00e8nes, CYP1A2<\/em> (15q24, rs2472297 et rs2470983, l’association est confirm\u00e9e par la troisi\u00e8me \u00e9tude) et AHR<\/em> (7p15 et 7p12.1, rs6968865 et rs44107900). Ces SNP modulent la consommation de caf\u00e9 \u00e0 raison de 0,2 tasse par all\u00e8le. Ces deux g\u00e8nes et leurs polymorphismes expliquent en partie (1%) la consommation variable de caf\u00e9 d’un individu \u00e0 l’autre. Il a aussi \u00e9t\u00e9 montr\u00e9 que d’autres g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans les m\u00e9canismes d’action de la caf\u00e9ine (inhibition des r\u00e9cepteurs \u00e0 l’ad\u00e9nosine) pouvaient jouer un r\u00f4le dans notre gout pour le caf\u00e9.<\/p>\n

    CYP1A2<\/em> est un constituant du cytochrome p450 (13% de son activit\u00e9 h\u00e9patique) et joue un r\u00f4le important dans la d\u00e9toxification de la caf\u00e9ine (transformation de la 1,3,7 trimethylxanthine 137X en paraxanthine 17X) . Au concentration obtenue chez l’homme, cette prot\u00e9ine m\u00e9tabolise 95% de la caf\u00e9ine. Il a \u00e9t\u00e9 montr\u00e9 que les personnes avec des CYP1A2<\/em> d\u00e9faillant avaientt une toxicit\u00e9 plus importante de la caf\u00e9ine et inversement ceux avec des super CYP1A2<\/em> consommaient plus de caf\u00e9. Un SNP rs762551 est associ\u00e9 \u00e0 l’activit\u00e9 enzymatique, l’all\u00e8le C est peu actif et l’all\u00e8le A plus actif.<\/p>\n

    Les deux SNP (rs2472297 et rs2470983) sont localis\u00e9s dans la r\u00e9gion promotrice de CYP1A2<\/em>. Il est tentant d’imaginer qu’ils puissent jouer un r\u00f4le dans le contr\u00f4le de l’expression de CYP1A2<\/em>, et par l\u00e0, la quantit\u00e9 d’enzyme et moduler notre tol\u00e9rance \u00e0 la caf\u00e9ine et notre gout pour le caf\u00e9.<\/p>\n

    Ce qui permet d’introduire AHR (aryl hydrocarbon receptor). C’est un facteur de transcription r\u00e9pondant aux x\u00e9nobiotiques , en particulier la dioxine. Les effets toxiques du compos\u00e9 majeur de l’agent orange<\/a> sont m\u00e9di\u00e9s par ce facteur de transcription qui joue un r\u00f4le majeur dans les processus de d\u00e9toxification et au del\u00e0 en physiologie mais aussi en pathologie en particulier dans certains cancers. AHR reconnait aussi des flavono\u00efdes qui sont nombreux dans les extraits de caf\u00e9. Il a \u00e9t\u00e9 montr\u00e9 que ces extraits avait un effet agoniste d’AHR.<\/p>\n

      \n
    1. Kalthoff, Sandra, Ursula Ehmer, Nicole Freiberg, Michael P Manns, et Christian P Strassburg. \u00ab\u00a0Coffee induces expression of glucuronosyltransferases by the aryl hydrocarbon receptor and Nrf2 in liver and stomach\u00a0\u00bb. Gastroenterology<\/em> 139, no<\/sup>. 5 (novembre 2010): 1699-1710, 1710.e1-2.<\/li>\n<\/ol>\n

      AHR contr\u00f4le l’expression de CYP1A2<\/em> en se fixant dans le promoteur. Un mod\u00e8le possible est une activation d’AHR par les substances agonistes pr\u00e9sentent dans le caf\u00e9, AHR va stimuler l’activit\u00e9 de CYP1A2 qui m\u00e9tabolise la caf\u00e9ine et ainsi contr\u00f4ler sa biodisponibilit\u00e9 et sa consommation. Les personnes avec un besoin de fortes doses de caf\u00e9ine pour son cot\u00e9 stimulant sont peut \u00eatre celles avec un AHR tr\u00e8s actif et un CYP1A2 r\u00e9pondant particuli\u00e8rement bien \u00e0 l’action transcriptionnelle d’AHR. Quand on sait que les CYP et AHR jouent un r\u00f4le dans la progression des cancers, il existe peut \u00eatre des facteurs confondant g\u00e9n\u00e9tiques dans la sous mortalit\u00e9 associ\u00e9 \u00e0 la consommation de caf\u00e9.<\/p>\n

      La caf\u00e9ine ou les dizaines de substances pr\u00e9sentent dans le produit n’auraient pas d’effets b\u00e9n\u00e9fiques mais elles seraient juste le r\u00e9v\u00e9lateur d’un g\u00e9notype protecteur. Pour r\u00e9pondre \u00e0 la question: est ce r\u00e9ellement un produit limitant le risque de mourir? Il faudrait r\u00e9aliser un essai randomis\u00e9. Bon courage \u00e0 ceux qui voudront se lancer la dedans… Un futur essai sponsoris\u00e9 par des marques bien connues de caf\u00e9?<\/p>\n

      Comme j’aime bien boire du caf\u00e9, je ne pouvais pas rester sur un message ne mettant pas en avant ma drogue matinale. Heureusement Pubmed est le meilleur ami du bibliomane qui sommeille en moi. Un article r\u00e9cent de HMG<\/a> illustre \u00e0 merveille la complexit\u00e9 du rapport entre caf\u00e9, cyp1A2, HTA et si vous rajoutez un peu de cigarette par dessus \u00e7a devient passionnant et tr\u00e8s instructif.<\/p>\n

        \n
      1. Guessous, Idris, Maria Dobrinas, Zolt\u00e1n Kutalik, Menno Pruijm, Georg Ehret, Marc Maillard, Sven Bergmann, et al. \u00ab\u00a0Caffeine Intake and CYP1A2 Variants Associated with High Caffeine Intake Protect Non-Smokers from Hypertension\u00a0\u00bb. Human Molecular Genetics<\/em> (avril 5, 2012). http:\/\/hmg.oxfordjournals.org\/content\/early\/2012\/04\/16\/hmg.dds137.<\/li>\n<\/ol>\n

        Dans ce remarquable papier, les auteurs ont cherch\u00e9 \u00e0 confirmer l’association entre hypertension art\u00e9rielle et polymorphisme de CYP1A2<\/em>. Leur force est d’avoir combin\u00e9 des donn\u00e9es de g\u00e9nomique de grandes cohortes (plus de 16000 patients) et des donn\u00e9es d’une cohorte quasi exp\u00e9rimentale avec laquelle, ils ont pu faire de la biochimie (activit\u00e9 enzymatique). Ils \u00e9tudient trois SNP mais je ne pr\u00e9senterai que les donn\u00e9es pour le rs762551, l’all\u00e8le C est associ\u00e9 \u00e0 une activit\u00e9 moins importante de CYP1A2. Les patients avec un all\u00e8le AA ont 34% de chance de moins d’\u00eatre hypertendu que les CC. Ce qui est passionnant est que le tabagisme, connu pour activ\u00e9 l’expression de CYP1A2<\/em> (AHR passe probablement par l\u00e0, dans la cigarette, il y a un peu de dioxine…) gomme cet effet protecteur de ce polymorphisme et des autres.<\/p>\n

        Dans une cohorte, les patients arr\u00eatent de fumer. La TA baisse apr\u00e8s l’arr\u00eat du tabac parall\u00e8lement \u00e0 l’augmentation de l’activit\u00e9 enzymatique de CYP1A2 et comme vous pouvez le voir avec la fr\u00e9quence du g\u00e9notype AA. Alors qu’avant l’arr\u00eat la variation d’activit\u00e9 n’avait pas d’impact sur la TA. C’est un r\u00e9sultat majeur. \"\"<\/a>Les auteurs ont observ\u00e9 une augmentation de la consommation de caf\u00e9 associ\u00e9e avec les trois SNP, encore une fois cet effet de la g\u00e9n\u00e9tique est aboli par le tabagisme. La consommation de caf\u00e9 est associ\u00e9e chez les non fumeurs \u00e0 une baisse de la TA, ce ph\u00e9nom\u00e8ne est aboli par le tabagisme.<\/p>\n

        Par une approche statistique (randomisation mendelienne), nos amis suisses sugg\u00e8rent que l’association entre niveau de tension art\u00e9rielle et polymorphysmes de CYP1A2<\/em> passerait par la consommation de caf\u00e9. La consommation d’une tasse de caf\u00e9 par jour chez un non fumeur ferait diminuer la TAS de 9 mm d’Hg.\u00a0 Cette derni\u00e8re donn\u00e9e est \u00e0 prendre avec pr\u00e9caution car le nombre de personnes consommant peu ou pas de caf\u00e9ine est faible. L’id\u00e9e est que la caf\u00e9ine fait baisser la TA et les SNP de CYP1A2<\/em>, responsable d’une augmentation de son activit\u00e9, favorisent la consommation de caf\u00e9ine. La baisse de la TA apr\u00e8s consommation de caf\u00e9ine pourrait passer par une inhibition des r\u00e9cepteurs \u00e0 l’ad\u00e9nosine au niveau r\u00e9nal. La caf\u00e9ine entrainerait ainsi une augmentation de la natriur\u00e8se. Il faudra valider ce mod\u00e8le par une approche exp\u00e9rimentale, chez des non fumeurs.<\/p>\n

        Ces donn\u00e9es confirment les interactions complexes entre g\u00e9notype et environnement et le poids des facteurs confondants dans l’analyse. Il est vraiment dommage que nous n’ayons pas les valeurs de TA dans le papier du NEJM et ne parlons pas des donn\u00e9es de g\u00e9nomique. J’esp\u00e8re vous avoir convaincu que les r\u00e9sultats de ces grandes cohortes observationnelles doivent toujours \u00eatre regard\u00e9s avec un esprit critique. Nous sommes au d\u00e9but de l’\u00e9tude des relations entre alimentation, voies de d\u00e9toxification comme AHR-CYP1A2-CYP1A1 et expression d’un trait ph\u00e9notypique comme l’hypertension. L’utilisation de cohortes, mais surtout des approches exp\u00e9rimentales int\u00e9grant l’ensemble des acteurs, apports alimentaires (un tr\u00e8s bon agoniste d’AHR sont les choux), prise de m\u00e9dicaments, exposition \u00e0 des toxiques, g\u00e9notype nous apporteront de grandes informations dans la compr\u00e9hension de traits complexes comme l’HTA.<\/p>\n

        Un point \u00e0 retenir de l’\u00e9tude de HMG est que vous pouvez avoir les bons g\u00e8nes pour une TA basse, si vous fumez ou si vous ne buvez pas de caf\u00e9, vous perdrez le b\u00e9n\u00e9fice du loto de la reproduction. La g\u00e9n\u00e9tique ne fait pas tout, mais sans elle nous ne comprendrons pas grande chose en biologie et en m\u00e9decine.<\/p>\n

        <\/div>\n
        <\/div>\n

         <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

        La politique de publication dans le NEJM est parfois difficile \u00e0 comprendre. En fait non, elle n’est qu’une course au scoop, motiv\u00e9 par la recherche d’une reprise dans les m\u00e9dias plus g\u00e9n\u00e9ralistes.\u00a0 L’article du NEJM disant que la consommation de … Continuer la lecture →<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"jetpack_post_was_ever_published":false,"_jetpack_newsletter_access":"","_jetpack_dont_email_post_to_subs":false,"_jetpack_newsletter_tier_id":0,"_jetpack_memberships_contains_paywalled_content":false,"_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":"","jetpack_publicize_message":"","jetpack_publicize_feature_enabled":true,"jetpack_social_post_already_shared":false,"jetpack_social_options":{"image_generator_settings":{"template":"highway","default_image_id":0,"font":"","enabled":false},"version":2}},"categories":[13,11,61],"tags":[453,451,454,456,452,136,6,323,455],"class_list":["post-935","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-medecine-2","category-medecine-humeur","category-science","tag-ahr","tag-cafe","tag-cafeine","tag-confusion","tag-cyp1a2","tag-genomique","tag-hta","tag-snp","tag-tabagisme"],"jetpack_publicize_connections":[],"jetpack_featured_media_url":"","jetpack_shortlink":"https:\/\/wp.me\/p1l1zM-f5","jetpack_sharing_enabled":true,"jetpack-related-posts":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/935","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=935"}],"version-history":[{"count":9,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/935\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":945,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/935\/revisions\/945"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=935"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=935"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/perruchenautomne.eu\/wordpress\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=935"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}