Gliflozines et néphroprotection, comment ça marche?

Je mets en ligne une présentation que j’ai fait aujourd’hui aux JESFC. Il m’a été demandé dans un symposium de présenter les mécanismes majeurs de la néphroprotection par les iSGLT2. J’avais 13 minutes. C’est donc un résumé que je n’espère pas trop subjectif.

Est-ce qu’en 2024 nous devons prescrire des gliflozines pour protéger le rein? J’ai mis sur cette plaque deux niveaux d’évidence. Le premier est les recommandations KDIGO 2023-24 qui place, comme vous pouvez le voir, en une quasi obligation l’utilisation des iSGLT2 chez le patient avec une maladie rénale chronique (MRC), juste après les règles hygiéno-diététiques. Je pense qu’il faut surtout se focaliser sur les patients à risque de progression c’est à dire ceux avec une albuminurie significative, un Ratio Albuminurie Créatininurie>3mg/mmol ou une KFRE importante. Si vous donnez à tous on ne vous en voudra pas beaucoup. L’autre niveau de preuve est la synthèse des essais pivots publiée, il y a deux ans, dans le Lancet. Dans la maladie rénale chronique, aussi bien chez les patients diabétiques que non diabétiques, vous avez une réduction du risque de progression de la MRC, du risque de pathologies CV (essentiellement des poussées d’insuffisance cardiaque), le plus étonnant et difficile à expliquer est la réduction du risque d’insuffisance rénale aiguë. Pour la première fois, en néphroprotection, nous avons un médicament qui en plus de réduire le risque dégradation de la fonction rénale diminue les épisodes d’insuffisance rénale aiguë.

Sans aucun doute, nous devons prescrire chez l’immense majorité des patients avec une MRC un iSGLT2. Le but est de réduire aussi bien le recours aux techniques de suppléance et donc de réduire le coût de la maladie rénale chronique, que de réduire la mortalité et les complications cardiovasculaires des patients avec une MRC. Malheureusement, les données de vraie vie montre que nous sommes encore loin du compte. Dans cet article publié en 2023, seulement 11% des patients qui en tireraient un bénéfice ont un iSGLT2 dans leur traitement. Comment expliquer cette résistance à la prescription? Elle vient peut être d’un défaut de compréhension du mécanisme néphroprotecteur des iSGLT2. Le sujet de cette présentation est de vous présenter brièvement les mécanismes néphroprotecteurs et potentiellement cardioprotecteurs de cette classe thérapeutique fascinante.

Comme vous le savez, le rein filtre librement le glucose, soit 180 g/jour en l’absence de diabète. Il est entièrement réabsorbé au niveau du tubule proximal par le cotransporteur Na/glucose, SGLT2. Que se passe-t-il quand nous n’avons plus de SGLT2? Il existe une maladie génétique, la glycosurie rénale familiale. Les patients ont une glycosurie et rien d’autres, pas de dégradation de la fonction rénale, pas plus d’infections urinaires, pas plus de fracture, pas plus d’amputations, juste du glucose dans les urines qui stressent beaucoup les médecins du travail. Il a été décrit quelques cas de retard de croissance systématiquement rattrapés et des cas exceptionnels de déshydratation et de cétose euglycémique en situation d’agressions. Les souris n’ont rien en dehors d’une hyperphosphaturie  du moins quand elles vivent en laboratoire. Il ne s’agit pas vraiment d’une maladie mais plutôt d’un trait phénotypique. L’absence de SGLT2 dès la naissance ne s’accompagne de rien, ce qui est très rassurant quand à l’utilisation des inhibiteurs au long cours.

Comment la glycosurie agresse le rein? Il s’agit bien sur d’une vision tubulo-centrée empruntée à son défenseur Volker Vallon qui finalement a bien fait de la défendre. Le glucose va être réabsorbé par SGLT2 au niveau du tubule proximal, il va participer à l’entretien de l’éventuelle hyperglycémie. Il y aura en même temps une augmentation de la réabsorption de sodium en proximal qui en diminuant la quantité de NaCl à la macula densa (en aval) va activer le rétrocontrôle tubuloglomérulaire. L’artériole afférente va se dilater et participer à l’hyperfiltration classique dès que la glycémie augmente. Cette hyperfiltratation glomérulaire va encore augmenter la quantité de glucose filtrée et donc la quantité de sel réabsorbée dans un cercle vicieux aggravant l’hyperfiltration. Il y a une augmentation de l’activité au niveau du tubule proximal avec une augmentation de la consommation d’oxygène générant de l’hypoxie dans une zone du rein qui n’est pas faite pour la corticale rénale. L’hyperfiltration glomérulaire s’accompagne d’une albuminurie. Si par exemple vous augmentez votre apport de protéines alimentaires vous aurez une hyperfiltration et l’apparition d’une albuminurie. L’hyperfiltration va entraîner une hypertrophie tubulaire proximale qui va conduire à l’induction d’un programme de senescence faisant le lit de l’inflammation et de la fibrose aussi bien au niveau glomérulaire que tubulo-interstitielle. Ces lésions conduiront à la faillite rénale. Vous pouvez vous demander comment ça marche quand il n’y a pas d’hyperglycémie. C’est pareil. La réduction néphronique va être compensée au niveau des glomérules restant par un processus d’hyperfiltration entraînant une augmentation de la filtration du glucose qui conduira au même cercle vicieux que précédemment décrit. Au lieu d’avoir une hyperfiltration au niveau de l’organe entier on a une hyperfiltration au niveau des néphrons restant qui aggravera leur destruction.

Les gliflozines protègent le rein en augmentant le NaCl dans le tubule distal. L’inhibition du rétrocontrôle tubuloglomérulaire va provoquer une vasoconstriction de l’Artériole Afférente et une diminution de la pression hydrostatique dans le glomérule donc du DFG et ainsi réduire l’hyperfiltration glomérulaire qui conduira à une réduction de la protéinurie. Cet effet des gliflozines a été confirmé in vivo chez des souris diabétiques comme vous pouvez sur la droite (imagerie biphotonique). Dans les 30 mn suivant l’injection d’empagliflozine, chez des souris diabétiques on observe une vasoconstriction au niveau de l’AA secondaire à l’inhibition du rétrocontrôle tubuloglomérulaire. A l’heure actuelle, l’effet hémodynamique des gliflozines est au cœur de la néphroprotection comme ce fut le cas pour les bloqueurs du SRAA il y a une bonne vingtaine d’années. Retenez que l’hyperfiltration, c’est le mal. Il ne faut pas avoir peur du…

La dégradation aiguë du DFG après l’initiation des iSGLT2 est totalement physiologique et attendue. Cet effet en réduisant la charge de travail du rein et la protéinurie va avoir un effet bénéfique sur le rein.Comme vous pouvez le constater avec le croisement des courbes du DFG vers 18 mois. A droite, l’analyse post hoc de DAPA CKD, vous donne une idée de la fréquence du dip. Elle suggère aussi que la dégradation de la fonction rénale, évaluée par le déclin chronique du DFG, est moins importante, quand il y a un dip de plus de 10% que chez les autres patients non dipper. Vous pouvez tolérer sans angoisse une baisse de 30% du DFG après l’initiation, ce qui n’est pas fréquent.

L’effet hémodynamique est majeur dans la néphroprotection comme pour les bloqueurs du SRAA. Elle ne suffit probablement pas à expliquer l’ensemble des bénéfices rénaux. L’hypothèse énergétique (utilisation des corps cétoniques) est débattue surtout pour expliquer l’effet bénéfique à des DFG bas où il n’y a pas de cétogènèse car quasiment pas de perte de glucose dans les urines. Le contrôle de l’anémie est aussi une hypothèse intéressante de néphroprotection bien que là aussi les arguments soit plus théoriques que basés sur des données robustes. Il y a une forte probabilité que ce soit juste un bon marqueur du switch de la réabsorption sodé du tubule proximal vers la branche de Henlé. Enfin le contrôle de l’inflammation et du stress oxydatif dans le rein joue probablement un rôle.

Si l’hémodynamique ne vous suffit pas, je vous propose la supression par les gliflozines de l’activité de mTOR dans le tubule proximal. Il est connu depuis longtemps que la suppression de mTOR peut être néphroprotectrice mais aussi parfois aggraver la dégradation de la fonction rénale en fonction des situations. Ceci a complètement bloqué le développement des inhibiteurs de mTOR comme néphroprotecteur. Inhiber mTOR directement n’est pas la même chose que diminuer son activité en jouant sur la balance des nutriments dans la cellule. Je vous présente ici deux articles qui confirment que le blocage de SGLT2 va diminuer l’activité de mTOR dans le tubule proximal et réaliser une reprogrammation métabolique bénéfique pour le rein dans un situation de diabète. L’article de gauche repose sur des biopsies rénales faites chez des patients, et une analyse en single cell RNAseq, celui de droite est réalisé chez la souris.

Si l’hémodynamique et mTOR ne vous suffisent pas, voici un article qui s’est intéressé à l’effet des iSGLT2 sous un angle multiomiques, protéomique, posphoprotéomique, interactomique et metabolomique. Ce papier va donner du travail pour 10 ans à toute la communauté qui essaie de comprendre comme les gliflozines marchent au niveau du rein. Les résultats les plus importants sont 1) SGLT2 interagit avec de très nombreux transporteurs et probablement peut moduler leur activité. On imagine un modèle comme pour la régulation de PD-L1 sur les cellules cancéreuses, à voir. 2) Les iSGLT2 reconfigurent complètement le transport des métabolites dans le rein aussi bien des sucres que des acides aminés que de l’acide urique ou encore des anions organiques. 3) Ceci conduit à une modification des concentrations plasmatiques de nombreux métabolites. 4) Le résultat le plus important est la modification du microbiote par les gliflozines. 5) Ceci conduit à la réduction de la production des métabolites dérivant des acides aminés aromatiques (tryptophane, tyrosine, phénylalanine) par le microbiote. Beaucoup de ces molécules sont des toxines urémiques. Cet effet est indépendant de l’effet des gliflozines sur SGLT2 puisqu’il persiste chez des souris invalidées pour l’expression de SGLT2. 6) Cet effet off target est retrouvé chez l’homme même si ceci doit être confirmé de façon plus propre. 7) Enfin, des toxines urémiques comme le p crésol ou un dérivé indolique ont un effet dépresseur sur la contraction myocardique in vitro. Je vous mets la vidéo.

L’utilisation des gliflozines en diminuant la production par le tube digestif de ces toxines pourrait expliquer l’amélioration rapide de la fonction myocardique. On peut imaginer la même chose au niveau rénal, certains dérivés indoliques sont délétères pour le rein. La diminution de la production digestive combinée à la diminution de l’expression de leurs transporteurs (OAT1/3) par le rein pourraient protéger la cellule tubulaire proximale. Cette reprogrammation métabolique profonde expliquerait bien la protection du rein par les gliflozines contre certaines agressions aiguës.

Quand vous voyez cette diapo résumant les effets des gliflozines sur la cellule tubulaire proximale vous vous dites que l’explication hémodynamique, c’est finalement pas mal, essentiellement pour sa simplicité. Malheureusement, la biologie est rarement une histoire simple. Vous voyez la profonde modification du métabolisme des cellules tubulaires proximales, entourés en noir et fond vert, les transporteurs qui interagissent physiquement avec SGLT2, tout ce qui est bleu est diminué et rouge augmenté par les iSGLT2. Par exemple, il y a peu de doute sur la modulation de NHE3 par les gliflozines expliquant le niveau de natriurèse induite par cette classe en aiguë. Sur le panel B, vous avez un résumé de tout ce qui a été observé au niveau fonctionnel dans ce travail, avec une hypothèse attractive, qui me plaît beaucoup (attention conflit d’intérêt), la modulation de la production de certaines toxines urémiques avec des effets rénaux mais probablement aussi myocardiques. Ceci ouvre un champ de recherche particulièrement intéressant où je suis convaincu qu’AHR va trouver sa place. Comment les gliflozines modulent le microbiote, l’hypothèse proposée est une similarité entre le p-crésol et une partie des gliflozines. Il faudra confirmé mais une voie de recherche très intéressante pour moduler la production des toxines urémiques est ouverte. Je suis rassuré de voir que la molécule la plus révolutionnaire depuis 20 ans en néphrologie rejoint mon centre d’intérêt scientifique.

En conclusion, les gliflozines protègent le rein. Les modifications hémodynamiques jouent un rôle important dans cet effet bénéfique. Il ne faut pas avoir peur de la baisse brutale du DFG en début de traitement. A coté des effets hémodynamiques, la reprogrammation métabolique tubulaire proximale est probablement essentielle pour comprendre l’ensemble des effets bénéfiques de cette classe thérapeutique. Enfin, l’effet sur le microbiote n’est pas à négliger et met les dérivés des acides aminés aromatiques au centre du jeu. Les gliflozines sont plus que jamais la pierre angulaire du syndrome cardiométabolorénal.

Ma découverte musicale lors du trajet pour allez présenter à la capitale. Attention, ça peut choquer certaines oreilles sensibles. C’est le feu Coccolite. Ce qui tombe bien, leur nouvel album s’appelle Extrasystole, parfait pour un congrès de cardiologie.