Je vais vous présenter une avancée conceptuelle importante et un cadre de réflexion utile pour orienter la recherche dans le domaine métabolique, cardiovasculaire et rénale. Pour une fois et c’est rare, l’acronyme français sonne mieux que dans la langue de Shakespeare. Syndrome CReMe, c’est pour syndrome Cardio-Réno-Métabolique, une traduction du CKM anglosaxon pour Cardio-Kidney-Metabolic syndrome. Il s’agit ici d’une vision néphrocentrée. Vous excuserez mes approximations métaboliques et cardiologiques.

Bien évidement avant de commencer, mes liens d’intérêts.

Un message important, fourni par les papiers récents du GBD parus dans le Lancet, les facteurs de risque cardiovasculaire et les maladies cardiovasculaires reste la première cause de mortalité dans le monde et de façon inquiétante vont le rester en 2050. La maladie rénale chronique va devenir la 5e cause de mortalité en 2050. Nous avons pu croire que les maladies cardiovasculaires étaient en recul. Il n’en n’est rien, c’est toujours un fléau qui n’est pas près de s’arranger. Il est important d’en prendre conscience et de continuer à investir aussi bien en recherche fondamentale que clinique mais aussi en sociologie, en économie pour comprendre comment réduire cette charge importante sur les systèmes de soins et la vie des êtres humains.

Le fait de lier cœur et rein parait évident. Cette figure montre que la baisse du débit de filtration glomérulaire (DFG) s’accompagne de façon systématique d’une augmentation de la mortalité cardiovasculaire (CV), des événements CV, en particulier de l’insuffisance cardiaque qui est encore trop négligée comme complication de la maladie rénale chronique (MRC). L’augmentation de l’albuminurie s’accompagne aussi d’une augmentation du risque cardiovasculaire et ceci quelque soit le DFG. L’albuminurie est un formidable marqueur du risque cardiovasculaire, quand vous avez un patient avec une albuminurie >3mg/mmol sur un échantillon, il a plus de risque de mourir de maladie cardiovasculaire que celui qui est normoalbuminurique.

Faites des ratio abumine/creatinine urinaire (RAC) à vos patients hypertendus, diabétiques, coronariens, insuffisant cardiaque, obèse, etc

Le lien rein et maladies métaboliques (diabète et obésité) est évident mais c’est bien de le documenter. Sur les cartes de France, vous avez à droite la prévalence du diabète en population générale, à gauche, c’est chez les dialysés. En population générale, on va de 3 à 11%, en dialyse, on va de 20% à 69%. La différence est parlante. Pour l’obésité, c’est 27% des patients dialysés non diabétique et 37% des diabétiques. Là aussi pas vraiment besoin de commentaire.

Alors, c’est quoi ce syndrome CReMe?

L’intérêt de cette définition est la mise en avant de la dimension environnementale, politique et économique de ce problème de santé. Cette reconnaissance des facteurs non médicaux des déterminants de santé est une évolution majeure. La santé humaine n’est pas qu’un problème médical. Penser que nous améliorerons la santé uniquement par une approche médicale est une erreur surtout qu’on veut faire de la prévention. Le medicosolutionnisme est à la santé ce que le technosolutionnisme est au réchauffement climatique. En ne faisant de l’individu qu’un entrepreneur de sa santé sans lien avec son environnement, nous faisons fausse route. L’approche holistique du CReMe dans ses origines est un message très important, pour l’ensemble des acteurs.

Être en surpoids n’est pas qu’une question de comportement individuel ou de facteurs prédisposants mais aussi le fruit de déterminants sociaux et politiques. On parle des déserts médicaux, mais qui parle des déserts alimentaires? Pourquoi ne pas faire plus d’éducation à la santé métabolique dès la maternelle? Pourquoi ne pas imposer qu’après une publicité pour un aliment au nutriscore inférieure ou égale à C, un message publicitaire expliquant les risques du surpoids de la même durée ne soit pas imposer aux diffuseurs? Sans prise de conscience sociétale et politique du problème nous n’y arriverons pas.

Le syndrome CReMe est un continuum qui va du stade 0 (aucun facteur de risque pas de surpoids, alimentation saine, TA parfaite, activité physique dans les cibles, etc) au stade 4. Je ne vais pas m’étendre sur le stade 0.

Le stade 1 est un excès de tissu adipeux avec les définitions classiques (index de masse corporel >25 ou tour de taille >88 cm chez la femme et 102 cm chez l’homme (pensez à acheter un mètre de couturière)). Un petit rappel sur le fait que l’index de masse corporel pour parler de surpoids chez les patients asiatiques est de 23 et non de 25. Le tissu adipeux peut être en excès ou dysfonctionnel avec une glycémie à jeun entre 1 et 1,24 g/l ou une HbA1c entre 5,7 et 6,4%. L’accumulation de masse grasse est au cœur du problème et le premier pas dans ce syndrome vers les stades suivants.

Le stade 2 se caractérise par l’adjonction au stade 1 d’une hypertriglyceridémie, d’une hypertension, d’un syndrome métabolique, d’un diabète et grande nouveauté d’une maladie rénale chronique stade G3A1-2 et G1-2A3. On voit l’évolution conceptuelle majeure, la MRC est mis au même niveau que le diabète. Oui avoir une albuminurie>30mg/mmol ou un DFG<60 ml/mn/1,73m2 c’est aussi grave que d’être diabétique.

Vous pouvez voir à gauche, le stade 2 du CReMe reposant sur la fonction rénale qui s’ajoute au surpoids. La raison qui explique pourquoi l’albuminurie est quelque chose de sérieux sur le tableau de droite. Elle est associée à toutes les maladies cardiovasculaires. L’albuminurie est d’une très grande puissance pour l’évaluation du risque CV de vos patients. Ne vous en privez pas.

Le stade 3, c’est la maladie cardiovasculaire infraclinique définit soit par une atteinte athéromateuse soit par l’insuffisance cardiaque infraclinique (j’ai un NT-proBNP augmenté sans dyspnée). L’équivalent des calcifications coronariennes, à mon humble avis, plus robuste en terme de risque est la maladie rénale chronique au stade G3A2-3 et les stades G4 et G5 quelque soit l’albuminurie. Le message est fort avoir un DFG altéré de façon sévère ou de façon modéré avec une albuminurie est l’équivalent d’une atteinte coronarienne. Vous voyez aussi que le risque prédit de MCV à 10 ans si il est élevé fait rentrer les patients dans le stade 3.

Sur la figure de gauche, vous voyez ce que c’est le stade 3 coté rein. A droite, vous voyez la puissance de l’albuminurie pour prédire le risque de mortalité toute cause et surtout son évolution, en haut. Vous remarquerez que la référence n’est pas une grande nouveauté (10 ans que nous essayons de faire passer ce message sans succès). Si votre albuminurie reste stable ou diminue vous ne bougez pas votre risque de mourir par contre dès qu’elle augmente, le risque de décès augmente de façon linéaire. Sur la figure du bas c’est pour illustrer que la réduction de l’albuminurie, deux semaines après de l’introduction d’une gliflozine, prédit le ralentissement de la dégradation de la fonction rénale, le risque de progression vers la dialyse pour faire simple.

Plus on réduit l’albuminurie, plus on réduit le risque de dégrader sa fonction rénale. Un petit pipi et vous prédisez le risque de mourir et l’effet bénéfique de votre approche thérapeutique. L’albuminurie est un biomarqueur très cool.

Les équations PREVENT, c’est l’entrée dans l’équation de base, de la fonction rénale pour prédire le risque CV. Une avancée conceptuelle importante qui met la fonction rénale au même niveau que les facteurs de risque traditionnels. Une vraie révolution, la fonction rénale est un facteur de risque cardiovasculaire au même titre que le tabac ou l’hypercholestérolémie. Lire ça dans la bible des cardiologues fait chaud au cœur. Le rein est indissociable du cœur. Internes de cardiologie venez faire un tour en néphrologie, vous verrez on est sympa. Dans l’équation élargie, on ajoute l’albuminurie (et pas les triglycérides); l’HbA1c et le truc pour lequel nous sommes très mauvais les déterminants sociaux de santé ( dans le calcul aux USA, il suffit de rentrer le code postal du patient).

Un petit exemple de calcul, le patient a un DFG à 40, 55 ans et reçoit un traitement antiHTA avec succès et pas d’albuminurie, son risque de maladie CV est de 7% à 10 ans. On change juste l’albuminurie pour la mettre à 50 mg/mmol et maintenant le risque à 10 passe à 14%. J’espère que vous êtes convaincus de la puissance de l’albuminurie pour vous aider à mieux prédire le risque CV.

Pour la prise en charge des stades 1 à 3.

Mettre en avant les 8 fantastiques de la bonne santé

1. Manger mieux (pas d’ultra transformés, des fruits et légumes, peu de protéines animales et de l’huile d’olive, le régime méditerranéen)
2. Être plus actif
3. Arrêter la consommation de tabac
4. Dormir bien
5. Surveiller son poids
6. Surveiller son cholestérol
7. Surveiller sa glycémie
8. Surveiller sa pression artérielle

Au stade 1: lutter contre le surpoids

Au stade 2 et 3: pour les reins, en plus des mesures cités plus haut, le blocage du SRA (IEC ou sartans) et les gliflozines doivent être au cœur du traitement et bientôt nous rajouterons les agonistes du récepteur du GLP1. Bon équilibre glycémique et contrôle optimale de la pression artérielle (pensez au sel) sont essentiels pour réduire le risque cardiovasculaire et éviter de tomber dans le stade 4.

Le stade 4: La maladie cardiovasculaire clinique, malheureusement nous n’avons pas été assez convaincant sur la prise en charge et le patient fait un événement cardiovasculaire. Il ne faut pas baisser les bras mais profiter de la prise de conscience qui accompagne cet événement majeur pour mettre en place ou renforcer le traitement.

Pour le rein chez le patient avec un diabète, vous retrouverez nos futurs 4 fantastiques:

1. Les bloqueurs du Système Rénine Angiotensine (Inhibiteur de l’enzyme de conversion et sartans)
2. Les inhibiteurs de SGLT2
3. Les antagonistes non stéroïdiens du récepteur aux minéralocorticoïdes
4. Les agonistes du récepteur du GLP1.

Pour les non diabétiques, les 2 premiers et c’est déjà pas mal.

Le syndrome CReMe vient d’être décrit et les premières publications arrivent. Aux USA, deux articles sur la même cohorte retrouve forcément la même chose. Seulement 10% des plus de 20 ans sont au stade 0. Ce qui veut dire que 90% de la population américaine est crémeuse… Le stade 2 est le plus fréquent. Le stade 3, le moins fréquent du fait probablement de l’absence de dépistage systématique dans le stade 2. Ce qui est assez effrayant c’est que le stade 4 avec 9,2% est presque aussi fréquent que le 0.

On peut se dire qu’on fait du Knock avec le syndrome CReMe. Je ne crois pas. La lutte contre le surpoids est essentiel pour éviter l’entrée dans le syndrome et surtout limiter sa progression. Nous sommes confrontés à un vrai problème de santé publique qui a un impact important sur la vie des individus et sur la société, il faut agir.

Dire, « le surpoids ce n’est pas bon pour la santé », n’est pas être grossophobe. C’est juste la réalité. Le surpoids et son évolution l’obésité est un sujet difficile sensible qui renvoie à énormément de dimensions souvent très intime de l’individu. Notre rapport à l’alimentation n’est pas simple et il y a une forme d’injustice à voir certains manger sans prendre un gramme alors que d’autres juste en regardant le menu grossissent. Il faut limiter l’exposition du menu. Perdre du poids n’est pas facile dans une société qui ne fait rien pour aider à cette prise de conscience et à la lutte contre la malbouffe. Le syndrome CReME en montrant le continuum d’une situation banale, j’ai des bourrelets, à je fais un infarctus du myocarde doit être un outil aidant d’abord les médecins à prendre conscience du problème pour aider les femmes et les hommes et les non binaires à contrôler leur poids. Le soutien politique serait le bienvenu.

Nous débouchons sur une vision adipocentrique des maladies rénales et cardiovasculaires. Ce n’est pas un scoop, mais c’est important d’en faire la publicité.

Le gras a un impact sur le rein de façon direct en favorisant l’hyperfiltration, ce qui n’est pas bon. Je vous renvoie à la quatrième diapo pour le voir. L’accumulation de gras favorise l’apparition d’autres problèmes métaboliques, diabète en particulier, mais aussi HTA. Il favorise le stress oxydant, l’inflammation, l’insulinoresistance et la dysfonction endothéliale qui en compagnie de l’altération de la fonction du rein font le lit des maladies cardiovasculaires. On peut aussi dire que l’altération de la fonction du rein a un impact péjoratif sur la pression artérielle, sur l’insulinorésistance, favorise l’inflammation, entraîne une dysfonction endothéliale et probablement a des effets sur la fonction des adipocytes. Le champ de recherche pour comprendre comment ça marche est immense et passionnant.

Si il fallait une démonstration de ces liaisons dangereuses gras-système cardiovasculaire et gras-rein. Les résultats récents obtenus avec un agoniste du récepteur du GLP1 chez les patients obèses, le semaglutide, essai SELECT. 2,4 mg de sémaglutide dans cette population de patients, stade 4 du CReMe, réduit le risque de MACE et réduit le risque de mortalité toute cause. Il y a une perte de poids de l’ordre de 10% du poids et une baisse de la PAS de 3,8 mm Hg. Perdre du gras, c’est bon en prévention des événements cardiovasculaires. Pour le rein, dans une analyse préspécifiée publiée dans Nature Medicine, l’utilisation du sémaglutide s’accompagne d’une diminution des événements rénaux. C’est tiré par l’albuminurie. On peut trouver ça modeste mais quand on connaît l’importance de l’albuminurie comme facteur prédictif des événements CV et rénaux, c’est une réussite majeure.

Pour continuer avec perdre du gras, c’est bien. L’étude FLOW publiée dans le NEJM. Cette fois ci, on inclut des patients diabétiques, obèses avec une maladie rénale chronique. Lors de la présentation de la population, j’ai reconnu certains de mes patients. Le critère principal d’évaluation sont les MAKEs, l’équivalent des MACEs pour le rein. L’intervention, 1 mg de sémaglutide par semaine, dose facile à atteindre si on fait l’augmentation de doses correctement. D’ailleurs très peu d’arrêts en rapport avec un effet secondaire. Les résultats sont spectaculaires.

Réduction des événements rénaux, réduction de la mortalité cardiovasculaire et le plus important réduction de 3% de la mortalité toute cause. Pour le critère principal d’évaluation à 156 semaines, le NNT est à 20, pour les MACEs, c’est un NNT à 45 et pour la mortalité toute cause il faut traiter 39 patients pendant 3 ans pour éviter un décès. Ça réduit la protéinurie, le poids et la pression artérielle. Très impressionnant comme résultat, le gras n’est pas bon pour les patients diabétiques avec une MRC.

Ces deux résultats sont une confirmation que le continuum CReMe est une approche puissante pour améliorer la prise en charge des patients avec une maladie rénale chronique et/ou d’une maladie cardiovasculaire.

Une autre classe thérapeutique qui joue sur le métabolisme avec une efficacité impressionnante. Non, vous n’y échapperez pas, il faut bien que je justifie ma dia de liens d’intérêts. J’appelle les gliflozines à la barre.

J’ai choisi une métaanalyse récente de 15 essais cliniques portant sur 100 592 patients répartis en 4 groupes et qui évalue l’impact de la classe sur la poussée d’insuffisance cardiaque et sur la mortalité cardiovasculaire. Je vous rappelle juste que dans la MRC, la dapagliflozine réduit la mortalité toute cause en plus de ralentir la dégradation de la fonction rénale. Là aussi les résultats sont spectaculaires et importants pour les patients.

Les iSGLT2 diminuent le risque de poussée d’insuffisance cardiaque de façon homogène dans quasiment toutes les situations avec un petit plus dans le cas où les patients ont une MRC ou un diabète (on parlerait pas de CKM?). Ce résultat est majeur en premier pour les patients car ils sont rares, ceux aimant être hospitalisés. Si on réduit les besoins en hospitalisation, la sécurité sociale devrait être heureuse donc votre portefeuille devrait l’être aussi car le coût du soin diminue. Tout le monde est gagnant avec les gliflozines. Les iSGLT2 réduisent aussi la moralité cardiovaculaire dans quasiment tous les groupes avec encore une fois une prédilection pour la MRC et le diabète.

Une belle illustration de la raison pour laquelle, cette classe thérapeutique est au cœur de la prise en charge du syndrome CReMe dès le stade 2.

Comme je suis un éternel insatisfait, il fallait bien que je trouve une limite au syndrome CReMe. Il manque le colon, son microbiote et bien évidement mes chères toxines urémiques. Il a été récemment publié un papier qui montre comment les gliflozines modifient la production de certaines toxines urémiques et pourraient ainsi expliquer leur effet cardioprotecteur. Une saine lecture.

Je finirai sur l’importance que tous les soignants s’emparent du syndrome CReMe pour faire de la prévention. Cette image résume bien la situation. Je suis convaincu qu’il vaut mieux prévenir que guérir. Lutter contre les déterminants sociaux et environnementaux est essentiel pour réduire le risque de surpoids et toutes ses conséquences. Même si nous avons de plus en plus de molécules efficaces, le mieux serait de ne pas avoir à les utiliser. Aucun médicament n’est dénué d’effets secondaires. Le mieux pour les éviter est de ne pas avoir besoin de prendre un médicament. Prévenir par l’éducation, la lutte contre la publicité, l’utilisation des outils comme le nutriscore et une information sur les risques doit être au cœur de la politique de santé. Les médecins ne sont qu’un maillon de la chaîne de prévention. Nous ne pourrons pas nous en sortir sans des outils de régulation de la quantité de sel, de sucre ou de gras mis dans l’alimentation et je ne parle pas de ce qui a le plus d’impact, l’ultratransformation des aliments.

J’espère vous avoir convaincu que le CReMe est un outil conceptuel puissant pour repenser le soin métabolique, cardiovasculaire et rénale.

J’espère aussi vous avoir convaincu de l’importance de doser l’albuminurie chez vos patients, outil de dépistage et de stratification du risque indispensable, mais aussi outil de suivi de vos interventions thérapeutiques qui permettront de les guider au mieux.