Hyponatrémie et diurétiques thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques sont parmi les médicaments les plus prescrits du fait de leur efficacité dans le traitement de l’hypertension artérielle. Ils devraient être le traitement de première intention de l’HTA. Ils inhibent un cotransporteur Na-Cl (NCC-SLC12A3) dans le tubule distal. La prise de thiazidiques peut se compliquer d’une hyponatrémie. C’est un problème dont la fréquence est mal connue, de 4 à 30% des patients sous ces molécules. Les thiazidiques augmentent le risque d’hyponatrémie d’un facteur 5. Ils n’augmentent pas la mortalité. Le nombre de patients à traiter pendant 5 ans pour voir une hyponatrémie est de 15 (1-s2.0-S000293431100636X-main). La présentation clinique est celle d’une hyponatrémie ressemblant à un SIADH survenant autour du 19é jours après la prescription (Barber_et_al-2015-British_Journal_of_Clinical_Pharmacology). Il s’agit le plus souvent de femmes âgées. Les patients sont euvolémiques avec des stigmates d’une expansion du secteur extracellulaire (créatiniémie et uricémie diminuée et une natriurèse supérieure à 20). Il est difficile de prédire qui va présenter une hyponatrémie induite par les thiazidiques. Une susceptibilité génétique est depuis longtemps envisagée. La physiopathologie de cette hyponatrémie reste un petit mystère. Ce qui est acquis est que les thiazidiques diminuent la capacité de dilution des urines en limitant la réabsorption du NaCl au niveau du tubule distal (segment de dilution des urines), limite l’élimination d’eau libre et que ce phénomène est indépendant de l’ADH avec une augmentation de la perméabilité du collecteur à l’eau. Il existe aussi une polydipsie (frenkel2015). Est-il possible d’identifier les patient(e)s à risque de développer une hyponatrémie après la mise sous thiazidiques ?

Un intéressant article publié dans le JCI essaye de répondre à cette question.

Le travail repose sur l’étude de deux cohortes de patients avec une hyponatrémie induite par les thiazidiques et leurs contrôles. Dans la cohorte 1, les cas sont au nombre de 48 contre 80 patients prenant des thiazidiques sans hyponatrémie, dans la cohorte 2, les cas sont 109, avec 106 contrôles sous thiazidique, les cas sont revus 2 mois après l’arrêt des thiazidiques et comparés à 60 personnes normonatrémiques sans thiazidiques. Il s’agit majoritairement de femmes de plus de 70 ans. Le thiazidique utilisé est dans plus de 70% des cas le bendroflumethiazide.

Au moment de l’hyponatrémie les patients hyponatrémiques ont un potassium, une TA, une glycémie, une chlorémie, une magnésémie, une calcémie plus basse que les normonatrémiques (je vous rassure les valeurs moyennes sont normales). Le zinc et la vitamine D sont aussi plus basses. Dans les urines, le volume et l’osmolalité sont plus basses dans le groupe hyponatrémie que normonatrémie mais franchement inadaptée pour l’osmolairté. Il y a une réduction de la FE du potassium et du phosphore, enfin l’urée urinaire par 24h est franchement diminuée chez les hyponatrémiques.

Après arrêt des thiazidiques tout se corrigent sauf l’hypochlorémie qui persiste (99mmol+/-0,4/l) et le zinc qui reste bas. La natrémie est à 137 contre 139 pour les controles… Les patients avec une hyonatrémie ont une plus grande capacité de réabsorption de l’eau sous thiazidique que ceux qui n’ont pas d’hyponatrémie. La réponse rénale à l’hyponatrémie est profondément inadaptée chez ces patients. De façon très intéressante les auteurs confirment l’expansion volémique chez ces patients hyponatrémiques sous thiazidiques avec une clairance de l’acide urique plus importante et qui se normalise après arrêt du thiazidique (panel A de la figure). Ils confirment aussi la baisse de l’ADH et plus intéressant cette dernière ne se corrige pas avec la correction de la natrémie.

Phenotypic characteristics of TIH cases and controls and in vitro activi...

Les auteurs réalisent ensuite un GWAS pour identifier les locus de susceptibilité pour présenter une hyponatrémie induite par les thiazidiques. Ils identifient 14 régions et se concentrent sur un SNP dans le gène SLCO2A1. Ils reséquencent le gène chez les porteurs de SNP et identifient un variant codant, en déséquilibre de liaison avec le SNP intronique, p.A396T. 54% des cas de la cohorte 1 portent au moins un allèle anormal contre 25% des contrôles. Ils répliquent ce résultat dans la cohorte 2. Le transporteur de protanglandines codé par SLCO2A1 colocalise avec l’aquaporine 2 dans le tubule collecteur. Les patients avec une hyponatrémie et le variant 396T ont des taux de prostaglandines urinaires (PGE2) plus importants que les autres et que ceci se corrige en partie avec le disparition de l’hyponatrémie. Le variant T pourrait avoir une capacité de transport (présence à la membrane) réduite des PG expliquant la concentration augmentée dans les urines.
Cet article propose comme gène de susceptibilité un variant de SLCO2A1, il ne s’agit que de susceptibilité et d’autres phénomènes génétiques, hormonaux (majorité de femmes) ou environnementaux participent à l’apparition d’une hyponatrémie après prise de thiazidiques. Seulement la moitié des patients hypoNa présentent le variant et 25% des normoNa. Ceci n’explique pas tout, mais nous rappelle le rôle de PGE2 et de son récepteur EP4 dans la réabsorption de l’eau. La stimulation de EP4R dans le TC favorise l’insertion de l’Aqp2 au pole apical et ainsi la réabsorption de l’eau et le développement d’une hyponatrémie. Le défaut d’expression du transporteur des PG secondaire à la mutation de SLCO2A1 entrainerait une accumulation de PGE2 dans les urines activant EP4R.

Hypothesis for the role of SLCO2A1 in contributing to TIH in individuals...

Ce travail est remarquable. Il décrit de façon précise le phénotype de l’hyponatrémie secondaire aux thiazidiques et propose une piste pour la comprendre. Je ne suis pas complétement convaincu par leur variant. J’espère qu’il y aura d’autres travaux plus expérimentaux qui viendront conforter l’hypothèse. Il est un peu tôt pour proposer de la pharmacogénomique pour prévenir l’hyponatrémie induite par les thiazidiques. Par contre, je surveillerai de façon rapprochée les patientes mises sous thiazidiques avec des chlorémies inférieures à 100 mmol/l. Il serait très intéressant de voir si de façon prospective la chlorémie pourrait être proposée comme facteur prédictif de l’apparition d’une hyponatrémie.
De façon provocante, peut être faut il en plus de la restriction hydrique, donner des AINS à ces patients… L’avenir nous le dira.

En attendant, quand vous introduisez un diurétique thiazidique chez un patient pensez à vérifier la natrémie et arrêter le thiazidique en cas d’hyponatrémie. C’est simple la médecine.

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2 réponses à Hyponatrémie et diurétiques thiazidiques

  1. nfkb (@nfkb) dit :

    Hello, merci pour cet article qui ravira les fan de physiopath’

    Quelles sont les conséquences et l’histoire naturelle de l’hyponatrémie des patients sous thiazidiques ?
    Ca s’aggrave au fil du temps ? Ca stagne ?
    Merci

    • PUautomne dit :

      Les conséquences de l’hyponatrémie sont celles de toutes hyponatrémies. L’expérience montre qu’elles peuvent rester stables mais une tendance à l’aggravation surtout quand une âme bien intentionnée dit à une dame de 80 ans faut vous forcer à boire…
      On a eu un cas récent dans le service trois mois de bilan régulier après mise sous thiazidique, aggravation régulière jusqu’à 118 mmol/l. Tolérance excellente.

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