Dernier jour à la Kidney Week 2014

Dernière plénière de cette kidney week avec la remise du young investigator award à Myles Wolf ou Mister FGF23, il a fait une présentation remarquable, claire, précise, mettant en perspective tous les résultats obtenus, racontant la belle histoire du chemin qui a conduit de la découverte du FGF23 dans des maladies rares comme l’hypophosphatémie autosomique dominante jusqu’à en faire un élément central de la physiopathologie des anomalies du bilan phosphocalcique associées à l’insuffisance rénale chronique. Il a présenté les résultats faisant du FGF23 un élément central dans la physiopathologie de l’atteinte cardiaque de l’insuffisance rénale chronique. Je vous conseille la figure 3 de cet article 1427.full qui résume bien l’histoire naturelle de l’ostéodystrophie rénale. Son groupe a montré que le FGF23 est responsable d’anomalies cardiaques au cours de l’IRC nrneph.2014.49. Malheureusement l’essai thérapeutique préclinique utilisant des anticorps anti FGF23 a été un échec avec une surmortalité des animaux traités essentiellement en raison de l’apparition de calcifications vasculaires majeures. Le FGF23 est essentiel pour limiter l’augmentation du phosphore au cours de l’IRC et par là les calcifications vasculaires. Il a présenté des résultats non encore publiés. Le récepteur myocardique du FGF23 n’est pas FGFR1/klotho comme dans le rein mais FGFR4. L’invalidation génique de ce récepteur ou l’utilisation d’anticorps monoclonaux contre lui prévient l’HVG induite par le FGF 23 sans apparition d’une hyperphosphorémie et de calcifications vasculaires. Il serait ainsi possible de bloquer les effets myocardiques délétères du FGF23 sans impact sur le bilan phosphocalcique.

Ensuite nous encore bénéficié d’une magnifique présentation, par Beth Levine, Mme autophagie. J’avais essayé de comprendre ce qu’était l’autophagie, par fainéantise, j’avais survolé sans tout saisir. J’attendais avec impatience une telle présentation. L’autophagie est comme son nom l’indique, la digestion des composants de la cellule par elle-même. Le terme autophagie a été proposé par De Duve en 1963 qui l’avait décrit dans les années 50 C’est un processus conservé de la levure (où les mécanismes moléculaires ont été découverts au milieu des années 90) aux mammifères (1999, découverte de la Bécline-1). Le processus comporte une phase d’isolement (initiation) de ce qu’il y a détruire, organelles, protéines mal foutues, gouttes de lipides, germes intracellulaires, par une membrane fait d’une bicouche lipidique, puis de fusion avec un lysosome qui va permettre la digestion du contenu de l’autophagosome. La membrane de l’autolyzozome disparait et les produit de la digestion sont prêts à être recyclé nejmra1205406. Les fonctions de l’autophagie sont multiples, rôle dans le maintien du bilan énergétique, rôle de poubelle cellulaire mais aussi rôle dans la sécrétion ; dans l’inflammation. Le programme d’autophagie est excessivement bien contrôlé par des cascades de gènes 1-s2.0-S0092867414002943-main. L’invalidation des gènes codant pour les protéines critiques dans l’autophagie de façon spécifique dans le rein, entraine un vieillissement cellulaire prématuré des podocytes, des cellules tubulaires rénales avec altération de la fonction rénale, et l’apparition d’une fibrose interstitielle. Le blocage de l’autophagie comme traitement de différentes affections pourraient entrainer des effets secondaires importants. L’autophagie joue un rôle en cancérologie, dans les maladies métaboliques, infectieuses et probablement dans tout le champs de la physiologie et pathologie. Après cette introduction générale, elle nous a présenté deux modèles.

L’autophagie est essentielle dans la réponse bénéfique à l’exercice. L’exercice induit une autophagie dépendant de la séparation de la becline-1 de Bcl2. Des souris transgéniques avec un Bcl2 qui ne peut se détacher de la bécline-1 ont une fatigabilité à l’effort aigue, incapacité à courir plus de 10 mn du fait d’une insulinoresistance.  Les cellules musculaire du fait de l’absence de l’autophagie inductible ne peuvent intégrer glut4 dans la membrane celllulaire et donc consommer du glucose. Ce phénomène existe dans l’exercice chronique. Elle montre que l’autophagie est indispensable pour limiter l’insulinoresistance induite par l’alimentation grasse nature10758. Son groupe a identifié un activateur de l’autophagie qui a un effet exercice like nature11866.

Son deuxième exemple porte sur l’excès d’autophagie. Elle peut conduire à une forme de mort cellulaire particulière l’autosis cdd2014143a. Cette mort est présente dans les phénomènes ischémiques (AVC, IDM, ischémie rénale (péricytes ?)) mais aussi dans le foie de patientes avec une anorexie mentale. Son groupe a identifié le cofacteur critique contrôlant cette forme de mort cellulaire. Il s’agit de la NA/K ATPase. Son inhibition par des glycosides type ouabaïne limite la sévérité des AVC en bloquant l’autophagie et l’autosis PNAS-2013-Liu-20364-71. Ces résultats sont impressionnants. L’autophagie est un processus cellulaire indispensable à la vie, son absence est délétère mais son excès aussi. J’ai eu peu de mal à imaginer que nous arriverons à la moduler finement dans une dimension thérapeutique, mais pourquoi pas.

Après la peau, les relation entre tube digestif et rein, une belle illustration du fait que le rein est un organe en connexion avec l’ensemble de l’organisme.

Je n’ai rien appris de très neuf. Je crois que finalement je suis assez au point sur le sujet. C’est rassurant.

Raymond C. Vanholder nous a parler des toxines urémiques, on s’aperçoit que les européens sont vraiment en pointe dans le domaine. En montrant trois articles récents dans JASN, il montre à nos collègues américains que nous travaillons plutôt bien. Toujours agréable d’être cité comme une étude qui apporte quelques choses au domaine.

Ensuite une présentation par Dominic S. Raj 657.full avec un intérêt limité, le microbiome et les maladies rénales. Il faudrait que les chercheurs arrêtent de faire des revues de la littérature sur le sujet mais produisent des travaux originaux. Je veux bien que ce soit un hot topic mais un peu plus de données ne nuirait pas. Sinon rien d’original, le microbiome c’est important, ça rend malade blablabla.

Pieter Evenepoel nous parle des toxines urémique et du tube digestif, bon là aussi pas de grande nouvelle. Sauf le fait que le lion a un colon de petite taille, quasi absent dans la forme que nous lui connaissons chez l’homme. Une jolie revue de la littérature qui montre que cibler le tube digestif est une approche intéressante pour diminuer les toxines et peut être leurs effets délétères. Juste une donnée importante, le TMAO n’est pas associé à la survie et aux événements cardiovasculaires chez les patients insuffisants rénaux chronique contrairement à la population générale.

Anders H. Berg nous a parlé de la carbamylation de l’albumine, faisant de l’urée et de son métabolite actif les cyanates une toxine à part entière. Je vous conseille sa revue récente dans AJKD.Revue carbamylation AJKD 2014

La Kidney Week 2014 s’achève sur les toxines urémiques, un domaine de recherche longtemps négligé mais qui va encore faire parler de lui. Ce congrès fut très bien, riche de nouvelles connaissances, de nouvelles idées, plein de papiers à lire, à approfondir. Ce fut quatre jours très enrichissant intellectuellement.

Si vous voulez plus d’informations sur cette kidney week je vous conseille les posts du blog d’AJKD.

Bye Bye Philadelphia

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