Et l’urée, ça fait quoi l’urée

Plus nous mangeons de protéines plus notre urée sanguine augmente, comme vous avez pu le constater dans les différentes études citées ici. La toxicité de l’urée ou son absence de toxicité est un vaste sujet dans la communauté néphrologique. Quelques articles montrent un impact de l’urée sur le métabolisme glucidique, l’un sur l’insulinorésistance et l’autre sur la sécrétion d’insuline. Dans mon domaine d’intérêt, l’urée pourrait induire une dysfonction endothéliale. Il est important de remarquer que ces données sont obtenues in vitro ou chez l’animal. Malgré ces articles, le débat reste ouvert.

Il a longtemps été dit que la dysfonction plaquettaire observée chez le patient avec une insuffisance rénale chronique était du à l’accumulation de l’urée. Un groupe néerlandais a eu une idée simple mais brillante pour répondre à ce problème. Il existe une maladie rare, l’hyperazotémie familiale. Les personnes atteintes ont une augmentation de l’urée sanguine (entre 15 et 25 mmol/l)  sans insuffisance rénale. Il s’agit d’une pathologie autosomique dominante secondaire à un défaut d’élimination rénale. Depuis la description princeps, il n’a pas été décrit d’anomalie phénotypique particulière ou le mécanisme moléculaire. Les auteurs bataves ont pu étudié la fonction plaquettaire (aggrégation plaquettaire versant risque hémorragique) de trois personnes avec une urée entre 25 et 30 mmol/l sans insuffisance rénale. Cette dernière est strictement normale. Il est facile de conclure que l’accumulation de l’urée au moins jusqu’à 30 n’est pas responsable de la dysfonction plaquettaire de l’urémie. L’étude des individus avec cette pathologie nous donnera des informations importantes sur le rôle de l’urée comme véritable toxine urémique chez l’homme. J’en profite pour relayer l’appel d’un groupe français qui recherche des patients porteurs d’une hyperazotémie familiale. Si vous avez des patients avec des urées très augmentées sans diminution du débit de filtration glomérulaire vous pouvez les contacter.

L’urée a une propriété intéressante. Naturellement, elle se dissocie en cyanate puis acide isocyanique (CHNO). L’acide isocyanique peut se fixer sur le groupement aminé de la lysine et donner naissance à l’homocitrulline. Ce phénomène s’appelle la carbamylation. Il est possible de produire des cyanates par l’action de la myélopéroxydase sur le thiocyanate. Les protéines carbamylées ont un potentiel proathérogène. Chez le patient présentant une insuffisance rénale chronique, il a été montré par de nombreuses études que l’accumulation de protéines carbamylées (homocitrulline ou albumine) était associés à une augmentation du risque de décès comme vous pouvez le voir sur la figure suivante.

toxines-uremiques-et-hemostase_sfndt_2016La carbamylation est associée au risque d’insuffisance cardiaque et de mort subite en dialyse.

Un des média responsable de l’augmentation du risque cardiovasculaire liée à la carbamylation que ce soit des protéines ou des lipoproteines pourrait être l’induction d’une dysfonction endothéliale. Dans cet intéressant papier, il est observé, aussi bien in vitro qu’in vivo, une dysfonction endothéliale se traduisant par une augmentation de l’expression du facteur tissulaire (activation de la cascade de coagulation) et de PAI-1 (inhibition de la fibrinolyse). Le phénotype obtenu par l’injection de cyanate est procoagulant.

toxines-uremiques-et-hemostase_sfndt_2016Si dans ce travail, c’est l’injection direct de cyanate qui est responsable des anomalies endothéliales, un groupe chinois suggère le rôle des HDL carbamylés dans l’induction de la dysfonction endothéliale. Un groupe suisse vient de montrer de façon très élégante que les LDL carbamylées, cette fois ci, étaient responsable d’une augmentation de l’expression du facteur tissulaire et de PAI-1 aussi bien au niveau des cellules endothéliales que musculaire lisses vasculaire. L’injection de ces LDL modifiés entrainent une accélération de la formation du thrombus dans un modèle murin, confortant l’idée que la coagulation est activée par les LDL-carbamylées ou provenant de patients avec une insuffisance rénale chronique. Les auteurs ont aussi retrouvé une activation de l’aggrégation plaquettaire.

1-s2-0-s0735109716349245-gr7Ce très beau papier expérimental conforte l’idée que l’activation du facteur tissulaire est un événement clé dans la genèse des événements thrombotiques au cours de la maladie rénale chronique. Si vous avez envie de lire un commentaire plus mesuré sur le rôle de la carbamylation, je vous conseille ce papier.

La carbamylation est retrouvé lors du vieillissement. Une équipe rémoise a publié cette année un très élégant papier corrélant l’intensité de la carbamylation du collagène avec le vieillissement dans différentes espèces (homme, boeuf, et souris). Les protéines carbamylées s’accumulent avec l’age et ceci d’autant plus vite que l’espérance de vie est courte. La souris qui « carbamyle » le plus vite est l’espèce qui a le taux d’urée sanguine le plus haut.

Fig. 2.

Ce très bon article suggère une relation entre taux d’urée et vitesse de carbamylation des protéines dans les tissus. Il conforte l’idée que la maladie rénale chronique est un excellent modèle de vieillissement précoce en relation avec l’environnement. L’exposition physiologique à des toxines liées à notre environnement, en particulier du fait de nos habitudes alimentaires, est accélérée quand la fonction rénale est détériorée.

L’augmentation de l’urée observée dans des régimes riche en protéines pourrait avoir sur le long terme un effet délétère via ce phénomène de carbamylation, fumer accélère aussi la carbamylation des protéines. Combiné, par exemple, à l’accumulation de TMAO liés à la prise protéique, le rationnel biologique liant consommation importante de viande rouge et risque de décès commence à devenir fort.

J’aimerai voir le taux de protéines carbamylées chez les patients présentant une hyperazotémie familiale. De la même façon, il serait intéressant de lier la consommation de protéines au niveau de carbamylation dans les tissus et au risque cardiovasculaire ou thrombotique, par exemple. Ce champs liant nutrition, toxines urémiques et pathologies cardiovasculaires sera à mon avis très fertile pour mieux prendre en charge les patients avec une maladie rénale chronique.

Plus je travaille sur ce sujet, plus je suis convaincu que le régime limité en protéines est capital dans l’arsenal thérapeutique du néphrologue et probablement du cardiologue.

Petite suggestion musicale du dimanche, Fred Hersch Trio, Sunday Night at the Vanguard.
[audio: http://perruchenautomne.eu/wordpress/wp-content/uploads/2016/10/08-The-Peacocks.mp3]

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3 réponses à Et l’urée, ça fait quoi l’urée

  1. Merci beaucoup d’exposer des théories suscitant la réflexion plutôt que du prêt à penser. =)
    Cela dit, ça commence à faire un paquet d’amoncellement d’arguments pour les liens subtils entre alimentation, rein et coeur/artères.
    Du coup, moi ça me fait penser : est-ce que le tabac augmente la glycation des protéines ?

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