REPRISE, une confirmation pour le tolvaptan.

La semaine dernière, c’était kidney week à la Nouvelle Orléans. Je n’y suis pas allé comme je n’irai pas aux USA pendant encore une petite dizaine d’années. Heureusement, les résultats des essais majeurs présentés sont publiés en même temps. Nous savions que l’essai qui va permettre au tolvaptan d’avoir son accord FDA aux USA allait être présenté. L’AMM en Europe est déjà acquise. Vous trouverez les recommandations d’utilisation, ici. Il s’agit de REPRISE. Il est publié dans le NEJM. L’objectif de cet essai est de montrer que le tolvaptan, chez des patients avec une polykystose rénale autosomique dominante, ralentit la dégradation de la fonction rénale et ceci sans effet secondaire majeur en particulier au niveau hépatique.

Otsuka a encore fait un effort important, plus de 1300 patients inclus, suivis pendant un an, pour une maladie génétique c’est impressionnant. Il s’agit bien sur d’un essai industriel. On ne peux que féliciter le laboratoire dans sa persévérance pour la prise en charge des patients avec une polykystose rénale autosomique dominante. Les patients ont une maladie rénale chronique plus sévère (débit de filtration glomérulaire estimé, eDFG moyen: 40ml/mn/1,73m2) que dans tempo. Plus de 95% des patients  ont eu la visite de M12 dans les deux bras. Dès la lecture du flow chart (105 patients du groupe traitement ont arrêté contre 50 dans le placebo) nous savons qu’un dixième des patients mis sous tolvaptan vont arrêter leur traitement essentiellement du fait d’effets secondaires (polyurie) ou d’une toxicité (hépatique). La posologie optimale est de 90 mg le matin et 30 mg en fin d’après midi, à la fin de l’essai 60% prenait la dose optimale, 30% la posologie de 60 mg et 30 mg et 10% de 45 mg et 15 mg. Le résultat principal est très intéressant car il est très proche de ce qui est observé dans TEMPO. Le gain est de 1 ml/mn/1,73m2/an pour le groupe tolvaptan. Au bout de dix ans de traitement, les patients ayant pris un traitement par tolvaptan auront une fonction rénale meilleure avec un débit de filtration glomérulaire de 10 ml/mn supérieure à ceux qui n’en avait pas pris. Avec un DFG moyen à 40, au bout de dix ans, le groupe tolvaptan aurait un DFG autour de 20 et ceux sans le tolvaptan de 10. On commence à discuter mise en dialyse à partir de moins de 15 ml/mn. Le résultat est important pour les patients. L’analyse en sous groupe montre la même efficacité.

Pour les médecins, l’information importante est dans le design de l’essai et des endpoints. Ce qui est pris est la valeur de DFG avant la mise sous la molécule d’intérêt et le DFG après l’arrêt du tolvaptan (moyenne de 3 mesures). Il y a un ajustement pour la durée sous traitement. Pourquoi ceci est important, l’essai est de courte durée, un an, le tolvaptan a un effet hémodynamique. Ceux qui l’ont déjà utilisé le connaissent bien, la perte de la stimulation du recepteur V2 de l’ADH  par le tolvaptan entraine une diminution du DFG liè à une vasoconstriction de l’artériole afférente et de vasodilatation de l’artériole efférente. Il est possible qu’une partie de l’effet néphroprotecteur passe par ce phénomène en combinaison avec la le ralentissement de la croissance kystique. A l’initiation du tolvaptan, on voit une baisse du DFG (2-3 ml/mn/1,73m2) qui disparait à l’arrêt de la molécule. Ceci doit être bien expliquer au patient. Vous pouvez voir ce phénomène sur la figure suivante qui est probablement la plus importante de l’article. Juste pour bien comprendre, on voit un delta de eDFG, la base de delta est à 0 (premier carré blanc), ensuite il y a une phase de run-in où tout les patients prennent le tolvaptan (5 semaines), on voit bien la baisse de DFG. Quand on commence la randomisation les triangles rouges (placebo) rebondissent à pas de perte de DFG alors que les ronds bleus (tolvaptan) restent à leur valeur de la phase de run-in. La pente de dégradation est plus importantes pour les rouges que pour les bleus. Après l’arrêt on voit que le groupe tolvaptan voit son DFG augmenter et les placebos non.

En terme d’effets secondaires, l’atteinte hépatique est précisée, pour le reste pas de grand nouveautés. 11% des patients vont voir une augmentation de leur transaminases sous tolvaptan contre 5% de ceux n’en prenant pas. Dans la majorité des cas, l’augmentation est inférieure à 3N qui disparait à l’arrêt de la molécule. 25 patients ont arrêté la molécule pour cette raison, en pratique des augmentations supérieures à 3N.  Il y a 4 fois plus de risque d’avoir une augmentation de ses transaminases sous tolvaptan que sans. Ces résultats justifient pleinement l’attitude actuelle qui est de faire une surveillance mensuelle du bilan hépatique pendant 18 mois. Les autres effets secondaires ne sont pas des scoops, toujours autour de la polyurie et de la soif.

Les limites de l’article, qui vont faire dire à ceux qui pensent que le traitement est futile. La méthodologie qui peut paraitre un peu complexe en première lecture et parfois sembler du bidouillage statistique. A mon avis ce n’est pas le cas, car tout est transparent et logique et les résultats observés sont en accord avec la pratique de l’utilisation de cette molécule. Les vraies limites, sont l’utilisation d’un DFG estimé et non pas d’un DFG  mesuré, un critère qui n’est pas un critère dur comme la mise en dialyse, le nombre non négligeable de patients arrêtant le traitement et bien sur la survenue de toxicité hépatique.

Je retiens que le tolvaptan est une molécule efficace et je ne vois pas pourquoi bouder son plaisir quand enfin en néphrologie, nous avons un traitement à proposer à nos patients. Le profil d’effets secondaires est clair, en particulier concernant le risque d’hépatotoxicité. Nous pouvons proposer cette molécule, même à des patients avec des fonctions rénales altérées et espérer ralentir significativement la progression de l’insuffisance rénale chronique. Les complications sont gérables (régime, respect des horaires de prises et surveillance du bilan hépatique).

Nous devons proposer ce traitement à nos patients qui en bénéficieront le plus, en se basant sur le génotypage (PKD1 vs PKD2), sur le volume rénal et sur la vitesse de dégradation de la fonction rénale.

Je déclare un lien d’intérêt avec Otsuka qui m’a déjà invité à des réunions scientifiques. Ceci invalide peut être tout ce que je viens d’écrire.

 

 

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Continuité et saisonnalité potassique

La citrouille est riche en potassium. Surveillez votre kaliémie cet automne…

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Potassium et insuffisance cardiaque

La kaliémie est un soucis quotidien pour le néphrologue. Il doit  l’être pour le cardiologue et pour tout médecin prenant en charge des patients avec une insuffisance cardiaque comme le montre cet article.CIRCULATIONAHA.117.030576.full

Les auteurs espagnols de cet excellent papier ont exploré l’association de la kaliémie avec la survie, après leur sortie, des patient hospitalisés pour une poussée d’insuffisance cardiaque. La première kaliémie recueillie est celle de la sortie. Ils ont regardé la dynamique du changement de kaliémie durant le suivi et son impact sur la mortalité (une médiane de 5 kaliémies (2-78) après la sortie). 2164 patients ont été inclus avec un suivi médian de 2,79 années. 1090 patients sont morts durant le suivi (le taux de mortalité incident est de 15% personne-année). 71,7% sont d’origine cardiovasculaire. L’age moyen est de 73 ans avec un sex-ratio équilibré, la moitié des patients ont une fraction d’éjection supérieur à 50%. La kaliémie médiane de sortie est de 4,3+/-0,48 mmol/l, 3,6% sont hypokaliémiques (inférieur à 3,5 mmol/l), 5,6% sont hyperkaliémiques (supérieur à 5 mmol/l). Les patients hyperkaliémiques sont plus « graves » que les autres et reçoivent moins de traitements de l’insuffisance cardiaque. Les hypokaliémiques ont juste reçu plus de diurétiques.

16116 mesures de la kaliémie vont être utilisées pour ce travail, normales dans 88,7% des cas, hyperK dans 7,8% et hypoK dans 3,5% des cas. Une valeur de normokaliémie (NK) est suivie dans 83,3% des cas d’une valeur NK, dans 2,6% des cas d’une valeur hyperK et dans 0,92% des cas d’une valeur hypoK. L’observation hypoK sera suivie dans 62,4% des cas d’une valeur hypoK, dans 23,9% d’une valeur NK et dans 1,4% d’une hyperK. Pour l’hyperkaliémie, la valeur suivante sera dans 60,2% des cas une hyperK, dans 23,3% une NK et dans 0,24% des cas une hypoK. Ce résultat est très intéressant, il est difficile de corriger la kaliémie, même l’hypoK alors qu’il suffit d’apporter du potassium. J’aurai bien aimé avoir la valeur de magnésémie…

L’hypokaliémie est associé à la mortalité avec un HR de 2,35 (95% CI:1,40-3,93,
p=0.001) et pour l’hyperkaliémie le HR est de 1,55 (95% CI:1,11-2,16, p=0.011). Si on prend l’ensemble des valeurs pour un individu de kaliémie (K cumulative, la kaliémie est ici traitée comme une variable continue), les même résultats sont obtenus (ajustement multivarié).

Vous remarquerez que pour le coté hypoK, ceci devient significatif quand le potassium passe sous les 3 mmol/l et pour le coté hyperK quand la valeur dépasse 5,5 mmol/l. L’hypoK et l’hyperK ne sont pas les meilleures amies du patient avec une insuffisance cardiaque.

Que ce passe-t-il si le médecin arrive à corriger la kaliémie de son patient? Ceci est résumé sur la figure suivante.

Rester hyperkaliémique ou hypokaliémique n’est pas bon en terme de survie. Arriver à corriger la kaliémie est associée à une meilleure survie qu’échouer.

Un dernier enseignement de cet article, pas des moindres, est l’association entre le risque de mort subite et la kaliémie. La courbe n’est pas un U mais on retrouve une relation positive entre valeur de kaliémie et risque de mort subite. Plus la kaliémie augmente plus le risque est important. Je vous rappelle que l’hyperkaliémie ne donne pas de troubles du rythme mais des troubles de la conduction suivi d’une dissociation électromécanique.

Cet article est le premier à analyser la dynamique de la kaliémie et son association avec la survie des patients. Je trouve cette approche vraiment intéressante. Elle ne nous permet pas de dire le potassium tue, mais au moins si nous arrivons à corriger la kaliémie, c’est mieux. Il est malgré tout tentant de penser que les anomalies du bilan potassique ne sont pas neutres sur le cœur. D’autres explications sont possibles, une peur de l’utilisation des médicaments dans le groupe hyperkaliémie, un mauvais état nutritionnel dans le groupe hypokaliémie, une mauvaise adhésion au traitement, etc.

Le message à retenir est simple:

« Dosez le potassium et acharnez vous à corriger la kaliémie. »

Il serait très intéressant de réaliser le même travail chez des patients avec une insuffisance rénale chronique.

Note écrite avec l’aide du superbe album d’Oded Tzur, « Translator’s note ». Je suis un grand fan de ce saxophoniste, ici en très belle compagnie.

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Troponine et insuffisance rénale chronique

Cardiologues et néphrologues ont parfois du mal à se comprendre. Un des sujets de discussions les plus chauds est la signification de l’élévation de la troponine chez un patient avec une insuffisance rénale chronique. Combien de discussions sans fin et non satisfaisantes au sujet d’un patient qui voit sa troponine augmentée avec la certitude du néphrologue qu’il se passe quelques choses au niveau cardiaque et la réponse dédaigneuse du cardiologue, « c’est l’insuffisance rénale ». Quand on tape dans google: « troponin interpretation » en premier, sort ce papier. Où on retrouve parmi les causes d’augmentation de la troponine, l’insuffisance rénale. En passant, j’ai trouvé ce remarquable article et sa version abrégée sur l’interprétation de la troponine, que je conseille fortement de lire. Sinon, comme le montre cet article le fait d’avoir une troponine élevée chez un patient avec une altération du DFG est très prédictif d’une coronaropathie, ce type d’articles il y en a beaucoup.

Les insuffisants rénaux chroniques ont souvent une troponine élevée (on parlera ici de cTnT). Est ce que cette augmentation traduit un excès de la production, en pratique un problème cardiaque, ou une accumulation liée à un défaut d’élimination du fait de la réduction du DFG? L’option 2 est la chouchou des cardiologues surtout de garde, car elle permet une réponse rapide et stéréotypée. Je ne leur jette pas la pierre, car avec les augmentation de créatinine nous pouvons aussi être très laconique, pour ne pas dire peu agréable. Il n’empêche nous devons trancher.

Un groupe néerlandais vient de répondre de façon très élégante à la question. La cTnT a un rythme nycthéméral, elle augmente la nuit et diminue le jour. L’hypothèse des auteurs est: si au cours de l’insuffisance rénale, il y a un défaut d’élimination de la troponine, le rythme nycthéméral devrait s’estomper. Par contre, si il y a bien une augmentation de production, le rythme nycthéméral devrait être superposable à celui de sujet sans IRC.

Les auteurs ont mesuré la troponine (cTnT) toutes les heures pendant 24 heures, chez 44 personnes: 20 contrôles (16 hommes, 4 femmes; DFGe médian: 82.8 mL·min−1·1.73 m−2 [68.0–92.7 mL·min−1·1.73 m−2]) et 24 personnes avec une altération de la fonction rénale (DFGe <60 mL·min−1·1.73 m−2; 17 hommes, 7 femmes; DFGe médian: 18.3 mL·min−1·1.73 m−2 [14.2–32.2 mL·min−1·1.73 m−2]). Ils ont utilisé un modèle mathématique, pour prédire ce que devrait être la modification du rythme en cas de défaut d’élimination de 80%. Ils ont comparé, le rythme circadien des contrôles, du modèle IRC et la réalité des IRC.

La troponine est plus haute chez les patients avec une altération du DFG, concentration médiane de 20.5 ng/L [18.0–24.6 ng/L] contre 14.1 ng/L [10.4–20.6 ng/L], p<0,009.

La figure de l’article se passe de toute explication.

Le rythme circadien n’est pas modifié par la baisse du DFG. Contrôles et insuffisant rénaux ont la même courbe. Il est ainsi possible de conclure que l’augmentation de la cTnT observée au cours de l’insuffisance rénale chronique n’est pas du à un défaut d’élimination de la troponine mais à une augmentation de sa production.

Les patients avec une maladie rénale chronique sont à haut risque cardiovasculaire. L’augmentation de la troponine doit donc être interprétée à la vue de ce risque. Elle ne traduit pas forcément une coronaropathie, mais suggère une atteinte cardiaque. Il ne faut pas les négliger, surtout si l’augmentation est brutale et importante…

Un papier à garder par tous les néphrologues faisant des gardes et astreintes pour discuter tranquillement avec nos amis cardiologues, indispensables à la prise en charge de nos patients qui présentent si souvent des problèmes cardiovasculaires.

Je vous parlerai, peut être, un jour de l’anticoagulation des fibrillations auriculaires chez les patients avec une MRC stade 5, autre sujet particulièrement complexe et sujet à débat entre néphrologues et cardiologues.

En attendant, ami cardiologue plus jamais tu ne diras: « c’est l’insuffisance rénale » devant une augmentation de la troponine.

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Baclofene et insuffisance rénale chronique

Au début de l’utilisation du baclofene dans son indication addiction à l’alcool, ma sœur m’avait posé la question de son usage pour un de ses patients avec une insuffisance rénale chronique relativement sévère, je ne me souviens plus du DFG exact. J’avais un peu regardé la littérature et je lui avais déconseillé de le prescrire chez des patients avec une insuffisance rénale surtout à fortes doses. Depuis nous n’en avons pas reparlé.

Cet été, l’utilisation du baclofène a fait  polémique après qu’une étude de l’ANSM mette en évidence une augmentation de la mortalité avec l’utilisation de fortes doses. Les règles de l’ATU ont été revues et la posologie maximale est de 80 mg/jour. Il est intéressant de  noter que dans le protocole d’ATU, le médicament n’est contre indiqué qu’en cas d’insuffisance rénale terminale et qu’il n’y a pas d’adaptation de doses tenant compte de la fonction rénale initiale. Heureusement, ICAR avait pensé au pauvre néphrologue et avait suggéré une adaptation de doses. Nous sommes très loin des méga-posologies proposées…

Un article récent d’AJKD PIIS0272638617308466 lance l’alerte sur l’utilisation au cours de l’insuffisance rénale chronique . Il commence par l’histoire d’un patient hémodialysé chronique qui avec de faibles doses fait une magnifique intoxication. Heureusement la molécule est facilement épurée par la dialyse, ce qui permet le réveil de ce brave homme. Les auteurs font une revue exhaustive de la littérature, qu’on peut résumer avec la teaching box.

  1. Pharmacocinétique: Biodisponibilité orale de 70 à 80%, Demie-vie de 3 à 6 heures avec une fonction rénale normale (DFG>90 ml/mn/1,73 m2), métabolisation hépatique de 15% de la dose, élimination rénale sous forme inchangée de 80% de la dose
  2. Un ajustement de dose est nécessaire même en cas d’altération légère de la fonction rénale
  3. La dialyse peut être utilisé avec succès en cas d’intoxication et d’altération de la fonction rénale

Il propose une politique d’ajustement (Débit de filtration glomérulaire estimé avec CKD-Epi)

  1. DFGe de 60 à 90 ml/mn/1,73m2: réduction de un tiers de la dose soit 5 mg/12h
  2. DFGe de 30 à 59 ml/mn/1,73m2: réduction de moitié de la dose soit 2,5 mg/8h et surveillance régulière de l’état neurologique
  3. DFGe inférieur à 30 ml/mn/1,73m2: ne pas utiliser le baclofene

La toxicité du baclofene est dose dépendante. Comme la molécule est largement éliminée par le rein, il est logique que l’intoxication se voit dans la population des patients avec une altération de la fonction rénale. Il me parait indispensable d’évaluer la fonction rénale des patients qui seront mis sous baclofene. La survenue d’une insuffisance rénale aigüe peut aussi modifier la pharmacocinétique de la molécule. Pensez à évaluer la fonction rénale lors de moments à risque comme une gastro-entérite qui dure un peu me parait une bonne idée. La lecture de l’article ne donne pas vraiment envie d’utiliser ce médicament chez les patients avec une insuffisance rénale. Si vous avez malgré tout envie pensez à rechercher les signes d’intoxication surtout lors de l’augmentation de doses:

  1. Neurologiques: une somnolence, des vertiges, des céphalées, une insomnie, une euphorie, une confusion mentale, des hallucinations, un coma profond et un abaissement du seuil épileptogène
  2. Respiratoires: une dépression respiratoire, une apnée,
  3. Cardiaques: des troubles de la conduction type bloc auriculo-ventriculaire, une augmentation de l’intervalle QT, des troubles du rythme.

J’en profite pour vous rappeler que le rein est un des rares organes à ne pas supporter une toxicité de l’alcool.

Pour conclure, si l’alcool est à consommer avec modération chez tous, le baclofene est à consommer avec modération chez les personnes avec une altération de la fonction rénale.

 

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Quand détecter un cancer supplémentaire coute plus de 6 millions de dollars

La découverte d’une hématurie microscopique est un événement banal. Elle nécessite de réaliser un bilan pour identifier une cause. Avant de se jeter sur des examens paracliniques, il est raisonnable de s’assurer de la réalité de sa présence. Il faut se lancer dans un bilan quand au moins deux ou trois examens cytobactériologique des urines retrouvent l’hématurie microscopique (la bandelette urinaire positive ne suffit pas). Le bilan comporte une partie néphrologique (prise de la TA, examen clinique, protéinurie, évaluation du DFG) et une partie urologique. La partie urologique est celle qui intéresse tout le monde, l’idée étant de trouver un cancer présymptomatique et de préférence pas trop gros. Je vous rappelle en passant qu’aucune société savante ne conseille la réalisation de la recherche d’hématurie microscopique pour faire du dépistage de cancers urologiques. Ceci est totalement inutile, au moins une étude le montre de façon convaincante.

Comment faire pour identifier cet événement rare (0 à 10%) qui est une tumeur urologique chez un patient présentant une hématurie microscopique ?

La société américaine d’urologie conseille la réalisation d’une cystoscopie et d’un scanner après 35 ans. Une équipe nord-américaine 01714638-201706000-00012 s’est intéressé à l’intérêt de quatre stratégies (scanner seul (CT alone), cystoscopie seule, échographie et cystoscopie (renal ultrasound and cystoscopy) et scanner et cystoscopie) devant une hématurie microscopique asymptomatique. Ils ont réalisé une modélisation avec les données de la littérature. Les résultats sont simples.

Un scanner seul identifiera 221 cancers contre aucun si pas d’évaluation pour un cout de 9,3 millions de dollars, la cystoscopie seule identifiera 222 cancers pour un cout de 2,2 millions de dollars, l’association cysto-écho détecte 245 cancers pour un cout de 3,5 millions de dollars et l’association cysto-scanner détecte 246 cancers pour un cout de 11,5 millions de dollars. Le fait de remplacer l’échographie par le scanner ne permet de détecter qu’un seul cancer de plus. Ce cancer détecter en plus quand on évalue 10000 patients coute 6,5 millions de dollars. Si on extrapole à la population américaine dans son ensemble, la réalisation du scanner comparé à l’échographie coute 390 millions de dollars par an en plus.

Je sais que Jean-Marie ne sera pas d’accord avec moi, mais il me parait plus que raisonnable de ne réaliser qu’une échographie et une cystoscopie. La réalisation d’un scanner sur le plan médical et économique ne parait vraiment pas justifié. Vous me direz que si vous êtes celui qui n’a pas son cancer dépisté par mesure d’économie, vous ne serez pas content. Je vous rétorquerai qu’aucune étude n’a montré que ces stratégies, explorer une hématurie micro asymptomatique à la recherche d’un cancer, comparer à ne rien faire ait montré un bénéfice pour le patient en terme de survie.

Ce travail n’est qu’un travail de simulation mais il est très important. Je ne prescrirai plus de scanner systématique pour mes patients avec une hématurie microscopique. La combinaison échographie-cystoscopie est la plus raisonnable, en plus elle évite les incidentalomes scanographiques et l’irradiation.

Less is more…

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Hyponatrémie et diurétiques thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques sont parmi les médicaments les plus prescrits du fait de leur efficacité dans le traitement de l’hypertension artérielle. Ils devraient être le traitement de première intention de l’HTA. Ils inhibent un cotransporteur Na-Cl (NCC-SLC12A3) dans le tubule distal. La prise de thiazidiques peut se compliquer d’une hyponatrémie. C’est un problème dont la fréquence est mal connue, de 4 à 30% des patients sous ces molécules. Les thiazidiques augmentent le risque d’hyponatrémie d’un facteur 5. Ils n’augmentent pas la mortalité. Le nombre de patients à traiter pendant 5 ans pour voir une hyponatrémie est de 15 (1-s2.0-S000293431100636X-main). La présentation clinique est celle d’une hyponatrémie ressemblant à un SIADH survenant autour du 19é jours après la prescription (Barber_et_al-2015-British_Journal_of_Clinical_Pharmacology). Il s’agit le plus souvent de femmes âgées. Les patients sont euvolémiques avec des stigmates d’une expansion du secteur extracellulaire (créatiniémie et uricémie diminuée et une natriurèse supérieure à 20). Il est difficile de prédire qui va présenter une hyponatrémie induite par les thiazidiques. Une susceptibilité génétique est depuis longtemps envisagée. La physiopathologie de cette hyponatrémie reste un petit mystère. Ce qui est acquis est que les thiazidiques diminuent la capacité de dilution des urines en limitant la réabsorption du NaCl au niveau du tubule distal (segment de dilution des urines), limite l’élimination d’eau libre et que ce phénomène est indépendant de l’ADH avec une augmentation de la perméabilité du collecteur à l’eau. Il existe aussi une polydipsie (frenkel2015). Est-il possible d’identifier les patient(e)s à risque de développer une hyponatrémie après la mise sous thiazidiques ?

Un intéressant article publié dans le JCI essaye de répondre à cette question.

Le travail repose sur l’étude de deux cohortes de patients avec une hyponatrémie induite par les thiazidiques et leurs contrôles. Dans la cohorte 1, les cas sont au nombre de 48 contre 80 patients prenant des thiazidiques sans hyponatrémie, dans la cohorte 2, les cas sont 109, avec 106 contrôles sous thiazidique, les cas sont revus 2 mois après l’arrêt des thiazidiques et comparés à 60 personnes normonatrémiques sans thiazidiques. Il s’agit majoritairement de femmes de plus de 70 ans. Le thiazidique utilisé est dans plus de 70% des cas le bendroflumethiazide.

Au moment de l’hyponatrémie les patients hyponatrémiques ont un potassium, une TA, une glycémie, une chlorémie, une magnésémie, une calcémie plus basse que les normonatrémiques (je vous rassure les valeurs moyennes sont normales). Le zinc et la vitamine D sont aussi plus basses. Dans les urines, le volume et l’osmolalité sont plus basses dans le groupe hyponatrémie que normonatrémie mais franchement inadaptée pour l’osmolairté. Il y a une réduction de la FE du potassium et du phosphore, enfin l’urée urinaire par 24h est franchement diminuée chez les hyponatrémiques.

Après arrêt des thiazidiques tout se corrigent sauf l’hypochlorémie qui persiste (99mmol+/-0,4/l) et le zinc qui reste bas. La natrémie est à 137 contre 139 pour les controles… Les patients avec une hyonatrémie ont une plus grande capacité de réabsorption de l’eau sous thiazidique que ceux qui n’ont pas d’hyponatrémie. La réponse rénale à l’hyponatrémie est profondément inadaptée chez ces patients. De façon très intéressante les auteurs confirment l’expansion volémique chez ces patients hyponatrémiques sous thiazidiques avec une clairance de l’acide urique plus importante et qui se normalise après arrêt du thiazidique (panel A de la figure). Ils confirment aussi la baisse de l’ADH et plus intéressant cette dernière ne se corrige pas avec la correction de la natrémie.

Phenotypic characteristics of TIH cases and controls and in vitro activi...

Les auteurs réalisent ensuite un GWAS pour identifier les locus de susceptibilité pour présenter une hyponatrémie induite par les thiazidiques. Ils identifient 14 régions et se concentrent sur un SNP dans le gène SLCO2A1. Ils reséquencent le gène chez les porteurs de SNP et identifient un variant codant, en déséquilibre de liaison avec le SNP intronique, p.A396T. 54% des cas de la cohorte 1 portent au moins un allèle anormal contre 25% des contrôles. Ils répliquent ce résultat dans la cohorte 2. Le transporteur de protanglandines codé par SLCO2A1 colocalise avec l’aquaporine 2 dans le tubule collecteur. Les patients avec une hyponatrémie et le variant 396T ont des taux de prostaglandines urinaires (PGE2) plus importants que les autres et que ceci se corrige en partie avec le disparition de l’hyponatrémie. Le variant T pourrait avoir une capacité de transport (présence à la membrane) réduite des PG expliquant la concentration augmentée dans les urines.
Cet article propose comme gène de susceptibilité un variant de SLCO2A1, il ne s’agit que de susceptibilité et d’autres phénomènes génétiques, hormonaux (majorité de femmes) ou environnementaux participent à l’apparition d’une hyponatrémie après prise de thiazidiques. Seulement la moitié des patients hypoNa présentent le variant et 25% des normoNa. Ceci n’explique pas tout, mais nous rappelle le rôle de PGE2 et de son récepteur EP4 dans la réabsorption de l’eau. La stimulation de EP4R dans le TC favorise l’insertion de l’Aqp2 au pole apical et ainsi la réabsorption de l’eau et le développement d’une hyponatrémie. Le défaut d’expression du transporteur des PG secondaire à la mutation de SLCO2A1 entrainerait une accumulation de PGE2 dans les urines activant EP4R.

Hypothesis for the role of SLCO2A1 in contributing to TIH in individuals...

Ce travail est remarquable. Il décrit de façon précise le phénotype de l’hyponatrémie secondaire aux thiazidiques et propose une piste pour la comprendre. Je ne suis pas complétement convaincu par leur variant. J’espère qu’il y aura d’autres travaux plus expérimentaux qui viendront conforter l’hypothèse. Il est un peu tôt pour proposer de la pharmacogénomique pour prévenir l’hyponatrémie induite par les thiazidiques. Par contre, je surveillerai de façon rapprochée les patientes mises sous thiazidiques avec des chlorémies inférieures à 100 mmol/l. Il serait très intéressant de voir si de façon prospective la chlorémie pourrait être proposée comme facteur prédictif de l’apparition d’une hyponatrémie.
De façon provocante, peut être faut il en plus de la restriction hydrique, donner des AINS à ces patients… L’avenir nous le dira.

En attendant, quand vous introduisez un diurétique thiazidique chez un patient pensez à vérifier la natrémie et arrêter le thiazidique en cas d’hyponatrémie. C’est simple la médecine.

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La néphrologie mène à tout, pourvu qu’on ne fasse pas que ça…

Les néphrologues sont des gens curieux avec du talent.
Un de mes camarades de jeu néphrologique qui est un excellent pianiste participe au concours amateur de France Musique. Pour le soutenir, je mets en ligne sa vidéo. Pour l’aider, si son interprétation (excellente) vous plait, aller aimer la vidéo sur youtube.

Merci à lui pour ce joli moment musical et à vous pour vos likes.

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Grande Traversée « Bruce Springsteen »

France Culture a une programmation intéressante l’été, en particulier avec les grandes traversées. Vous avez 10h d’émissions sur un sujet par un journaliste qui le connait toujours bien. J’adore ces émissions. En 10h, le sillon a le temps d’être creuser. Nous sommes bien loin des 140 caractères et des batailles sur Twitter, avec leurs réflexions à l’emporte pièce et souvent pas très futées. Je confesse avoir un peu abandonné. J’ai l’impression d’avoir raison. Vous me demanderez comment on fait pour écouter 10 heures d’émissions radiophoniques, et bien on prend le temps, c’est ça le plus important, prendre le temps et on trouve toujours. Il y a les vacances aussi. Quand on arrive pas à se caler sur un rythme de vacances et qu’on continue à se lever tôt, c’est plus simple.

J’ai écouté une des meilleures émissions qu’il m’ait été donné d’écouter. Le sujet Bruce Springsteen, le Boss par Judith Perrignon. Je vois certains déjà froncer le nez, ce bouseux, ce nationaliste américain, ce rocker sans subtilité, comment cet amateur de jazz peut trouver cette musique audible. J’aime Bruce Springsteen. J’aime sa musique, ses chansons, le personnage depuis longtemps. J’ai toujours eu un peu honte de cet amour. Je fais mon coming out. J’aime l’énergie et la fragilité de cet homme. Ses chansons sont des nouvelles. C’est un Carver musical. Ces 5 émissions sont remarquables, traçant le portrait de ce perfectionniste, de ce stakhanoviste de la musique d’une façon subtile, en petites touches, avec des témoignages, des lectures de son autobiographie et sa musique. La journaliste est une fan et ne s’en cache pas. C’est un portrait en creux. Un portrait sans interview de l’intéressé mais il a tellement dit qu’il n’y a probablement plus de questions à lui poser, quoique… L’approche en creux du personnage est passionnante. La fidélité de cet homme à ses racines, son courage pour parler de sa maladie dépressive, son engagement politico-social, ses failles, sa capacité à se nourrir des autres pour raconter leurs histoires qui touchent à l’universel, sinon comment comprendre le succès planétaire de ce rock’n roll hero.

Ces dix heures d’émissions sont passionnantes, elles en disent plus sur les états-unis, la raison du succès de Trump que des centaines d’heures d’analyse politique. L’art et les artistes nous éclairent sur la réalité du monde. Cette grande traversée doit être partagée. Merci à France Culture et à Judith Perrignon pour ces heures qui auront largement contribué au plaisir de mes vacances.

« Est-ce qu’un rêve est un mensonge s’il ne se réalise pas? »

Pour illustrer son charisme incroyable, cette chanson, et non ce n’est pas Patti Smith qui l’a écrite.

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Faire un diagnostic? La clinique, encore et toujours

J’aime pas les QCMs, je le dis, je le répète et personne n’arrivera à me convaincre de l’intérêt de ce mode de contrôle des connaissances si ce n’est la simplicité pour le correcteur. La médecine s’apprend dans un dialogue entre savoir livresque et son application au lit du malade. Certains rêvent d’une médecine sans clinique, où une prise de sang et une IRM amèneraient au diagnostic sans erreur, le tout servi bien évidement par l’intelligence artificielle. Cet age arrivera peut-être. Il n’empêche que pour l’instant le diagnostic commence par l’interrogatoire qui bien souvent suffit. Sans la puissance de l’interrogatoire, nous ne pourrions pas donner d’avis téléphonique pertinents.

Je suis convaincu de l’importance d’un bonne apprentissage de l’examen clinique et en particulier de l’histoire de la maladie. Construire une belle histoire de la maladie demande de l’expérience, bien souvent dès cette étape le diagnostic est fait ou fortement suspecté, le reste viendra souvent conforter cette hypothèse. Dans notre monde bâti sur la recherche de preuves, ce bon sens parait totalement ringard pour ne pas dire désuet. Quand certains me disent: « est ce finalement si important qu’un étudiant en médecine apprenne l’examen clinique, donne moi des preuves. » Je suis un peu démuni.

Heureusement la lecture de Prescrire du mois, m’a fait découvrir un article excellent démontrant que la clinique est la source principale de diagnostic. Une équipe israélienne a recruté 442 patients rentrant par les urgences dans un service de médecine interne. Ils sont franchement malades et pas tout jeune (66,9 ans). Dans les 24 heures suivants l’admission, ils sont examinés par un interne en fin de cursus et un médecin expérimenté successivement, qui vont porter un diagnostic avec les éléments à sa disposition, en pratique l’examen clinique, de la biologie de base et la radiologie faite aux urgences. Le diagnostic est noté et mis dans une enveloppe cachetée. Il est aussi noté les éléments qui ont permis de faire le diagnostic, histoire de la maladie, examen clinique, biologie, autres paracliniques ou une combinaison. En moyenne après deux mois de suivi le diagnostic final est recueilli et comparé au diagnostic initial. Un interne examine un patient en 40 minutes contre moins de 25 minutes pour un sénior.

Les internes font le bon diagnostic dans 80,1% des cas contre 84,4% pour les séniors. Le bon diagnostic est concordant dans 73% des cas et mauvais de façon concordante dans 9,5%. La modalité diagnostique est présentée dans le tableau suivant.

L’histoire de la maladie est essentielle, seule elle permet le diagnostic dans 19% des cas, avec l’examen clinique on arrive à presque 60% des cas et si on ajoute de la biologie on arrive à plus de 90% des cas. Vous noterez que l’examen clinique seul est très peu rentable, et oui il faut parler au patient. La biologie seule aussi est très médiocre et la tant aimé radiologie n’apporte un diagnostic que dans 6% des cas.

Nous pouvons conclure sans nous tromper qu’en médecine interne post-urgence la clinique est la base du diagnostic. J’aimerai bien réaliser un travail de ce genre dans ma spécialité.

J’aime beaucoup cet article qui montre l’importance de la clinique pour arriver au diagnostic. En terme de formation ceci implique que l’enseignement de l’examen clinique, en particulier le recueil d’une bonne histoire de la maladie, est essentielle. Malheureusement l’ECNi n’évaluera jamais les compétences cliniques des étudiants, je trouve ça bien dommage quand on voit son importance dans la vraie vie du médecin.

Nous pourrons faire toute la docimologie hyper pointue que nous voulons, le seul juge de paix reste le lit du patient. Un bon médecin est un bon clinicien, du moins un écouteur et un poseur de questions sagace. Je garde cet article bien au chaud. Apprendre à interroger et à écouter les réponses demande du temps. Mon seul conseil à un étudiant en médecine voulant progresser:

« Bouffer du patient. »

Une petite chanson pour la route par Michael Wollny (piano) et Wolfgang Haffner (drums), un peu de virtuosité ça ne peut pas faire de mal.

[audio: http://perruchenautomne.eu/wordpress/wp-content/uploads/2017/07/12-Swing-Swing-Swing.mp3]
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